ATTIVITÀ CLINICA, SICUREZZA E POTENZIALE USO COME MARCATORE DI RISPOSTA DI BMS-936558, ANTICORPO MONOCLONALE CHE BLOCCA PD-1

Ricercatori dei maggiori centri oncologici statunitensi hanno testato un nuovo anticorpo monoclonale umano (BMS-936558) che blocca il recettore co-inibitorio di morte programmata (anti-PD-1), espresso dai linfociti T attivati, in grado di ovviare alla resistenza immunitaria e di mediare la regressione del tumore. Lo studio preliminare presentato all’ASCO (leggi abstract) descrive la prolungata attività e la sicurezza del trattamento con BMS-936558 in vari tipi di tumori solidi in stadio avanzato e sottolinea l’importanza della via PD-1/PD-L1 quale target per la terapia contro il cancro. Nello studio, i pazienti hanno ricevuto BMS-936558 per via endovenosa ogni 2 settimane alla dose di 0.1 – 10.0 mg/kg nell’ambito del programma di innalzamento della dose e/o espansione della coorte di pazienti. I tumori sono stati valutati secondo i criteri RECIST vers. 1.0 dopo ciascun ciclo di terapia (4 dosi) e i pazienti hanno ricevuto fino a un massimo di 12 cicli di trattamento o fino a progressione della malattia (PD) o risposta completa (CR). Al primo luglio 2011, un totale di 240 pazienti con melanoma (MEL, n = 95), cancro renale (RCC, n = 33), colorettale (n = 19), polmonare non a piccole cellule (NSCLC, n = 75), prostatico resistente alla castrazione (n = 17) e altro (n = 1) sono stati trattati con BMS-936558 per una durata mediana di 15 settimane (massimo 120). La dose massima tollerata (MTD) non è stata raggiunta. Eventi avversi di grado 3 – 4 si sono manifestati nel 13% dei pazienti, quelli di particolare interesse includevano polmonite, ipofisite, epatite, colite e tiroidite. Durante lo studio si sono verificati 2 decessi, legati al trattamento, per tossicità polmonare. Nei pazienti valutabili che avevano ricevuto ≥ 2 cicli di terapia, OR (che comprende CR e risposta parziale, PR) sono state osservate in pazienti con MEL, RCC e NSCLC. I tassi di risposta aggregata [(OR + PR non confermata)/n pazienti valutabili] erano: 27% per MEL (0.1 – 10 mg/kg, 20+4/90), 31% per RCC (1 – 10 mg/kg, 8+2/32) e 18% per NSCLC (1 – 10 mg/kg, 10+3/73). Le OR erano prolungate: dei 38 pazienti con OR, 28 erano stati arruolati ≥ 1 anno prima della chiusura definitiva dei dati e 18 di questi hanno mostrato risposte che persistevano da ≥ 1 anno. Dieci pazienti, inclusi nello studio da meno di un anno, mantenevano OR della durata di 1.8 – 5.6 mesi e molti altri avevano raggiunto una stabilizzazione prolungata della malattia. Alcuni pazienti mostravano una riduzione persistente del carico tumorale globale in presenza di nuove lesioni e non sono stati classificati come ‘responder’. Per valutare la potenzialità del ligando PD-1 (PD-L1) come biomarcatore predittivo di risposta, è stata esaminata l’immuno-istochimica di biopsie tumorali di 29 pazienti prima del trattamento. Tra i 16 pazienti che presentavano tumori PD-L1(+), il 50% ha ottenuto OR rispetto a nessuno dei pazienti con tumore che non esprimeva PD-L1. In conclusione, BMS-936558 offre un’attività duratura nei tumori NSCLC, MEL e RCC in stadio avanzato. I risultati di questo studio preliminare sottolineano l’importanza della via PD-1/PD-L1 quale target per la terapia contro il cancro e dell’espressione di PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali quale possibile marcatore predittivo di risposta e quindi anche la validità dello sviluppo clinico di BMS-936558.