Effetto sinergico dei due farmaci che agendo su due diversi segnali, Ras e mTOR, prevengono la progressione del tumore. I risultati di questa ricerca sperimentale fornisce le basi per futuri studi clinici
Il successo di sorafenib nel trattamento del carcinoma epatico avanzato ha focalizzato l’interesse sul ruolo del segnale Ras in questa patologia. La ricerca pubblicata nel Journal of Hepatology (leggi abstract originale) ha interessato lo studio delle alterazioni molecolari del segnale Ras nell’epatocarcinoma e gli effetti antineoplastici di sorafenib in combinazione con rapamicina, un inibitore del segnale mTOR, in modelli sperimentali. I ricercatori hanno analizzato in 351 campioni l’espressione genica (con qRT-PCR, microarray di oligonucleotidi), le modifiche del numero di copie di DNA (SNP-array), la metilazione di geni di soppressione tumorale (PCR metilazione-specifica) e l’attivazione proteica (immunoistochimica). Gli effetti antitumorali della terapia target combinata sui segnali Ras e mTOR sono stati valutati in linee cellulari e xenotrapianti di carcinoma epatico. Diversi meccanismi sarebbero coinvolti nell’attivazione del segnale Ras nell’epatocarcinoma: una ‘up-regulation’ di H-ras durante lo sviluppo della carcinogenesi epatica, una ‘over-expression’ di B-raf nei tumori in stadio avanzato, la cui espressione è stata associata ad amplificazione genomica. Una parziale metilazione di RASSF1A e NORE1A è stata rilevata rispettivamente nell’89% e 44% dei tumori e una metilazione completa nell’11% e 4%. L’attivazione del segnale (con immunostaining di pERK) è stata identificata nel 10.3% dei carcinomi epatici, mentre il blocco dei segnali Ras e mTOR con sorafenib e rapamicina ha ridotto la proliferazione cellulare e indotto apoptosi nelle linee cellulari. In vivo, la combinazione dei due farmaci ha stimolato maggiormente la necrosi tumorale e l’ulcerazione, rispetto al solo sorafenib. Quindi l’attivazione del segnale Ras può derivare da diverse alterazioni molecolari, come la metilazione di soppressori tumorali e l’amplificazione di oncogeni (B-raf). Il sorafenib blocca il segnale e in combinazione con rapamicina in vivo, che previene la progressione del tumore, ne aumenta l’effetto antineoplastico. Gli autori dello studio suggeriscono quindi che questi dati possono fornire le basi per valutare la combinazione dei due farmaci in studi clinici futuri.Liver Cancer Newsgroup – Numero 11 – Novembre 2009