The US Food and Drug Administration’s (FDA’s) accelerated approval pathway allows investigational cancer drugs to be approved by demonstrating a beneficial effect on a surrogate measure (eg, progression-free survival) that is expected to predict a real clinical benefit (eg, overall survival). However, these drugs must undergo postapproval confirmatory studies to evaluate their actual clinical benefits. In an assessment of the accelerated approval pathway published in 2018 … (leggi tutto)
È interesse di tutte le parti in causa, a cominciare dai pazienti, che i farmaci oncologici efficaci siano approvati dalle autorità regolatorie e disponibili per l’impiego nella pratica clinica nel più breve tempo possibile. Naturalmente, questo deve avvenire nel rispetto della metodologia della sperimentazione clinica, e gli studi clinici devono essere condotti al fine di garantire, in maniera efficiente, la dimostrazione di beneficio clinico. Le decisioni delle autorità regolatorie sono ovviamente cruciali, dovendo essere equilibrate rispetto alle critiche, da una parte, di ritardare la disponibilità di opzioni terapeutiche efficaci oppure, dall’altra parte, di essere troppo frettolose nell’approvare farmaci dal beneficio non completamente dimostrato.In questo delicato equilibrio si inserisce l’analisi pubblicata da Bishal Gyawali e coautori sulle pagine di JAMA Internal Medicine. L’analisi è condotta in ambito statunitense, e gli autori hanno preso in considerazione le approvazioni di farmaci oncologici che la FDA ha concesso in via accelerata, vale a dire basandosi sui risultati in termini di endpoint surrogati, in assenza di dimostrazione definitiva di beneficio clinico.
Idealmente, queste approvazioni (che hanno il pregio di non ritardare la disponibilità di farmaci promettenti per la pratica clinica) dovrebbero essere seguite da studi confirmatori, ma l’analisi di Gyawali, ripercorrendo e aggiornando dati presentati dalla stessa FDA qualche anno fa, dimostra che non sempre la dimostrazione definitiva viene ottenuta. Anzi, sulle 93 approvazioni di farmaci oncologici dal 1992 al 2017, successivi studi confirmatori hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza globale in 19 casi (pari al 20%); in altri 19 casi (20%), gli studi confirmatori hanno dimostrato un miglioramento nel medesimo endpoint surrogato impiegato nello studio che aveva portato all’approvazione accelerata, e in 20 casi (pari al 21%) gli studi confirmatori hanno dimostrato un miglioramento in un altro endpoint surrogato (ad esempio, in sopravvivenza libera da progressione dopo il risultato in termini di risposte obiettive che aveva portato all’approvazione accelerata). In 24 casi, non sono ancora disponibili i risultati degli studi confirmatori, perché ancora ongoing o perché non ancora condotti.
L’analisi ha vari limiti, in quanto è ben noto come la mancata dimostrazione di beneficio in sopravvivenza globale, almeno in alcuni casi, non equivalga all’assenza di efficacia del trattamento. Peraltro, il lavoro, che già immediatamente dopo la pubblicazione ha avuto una grande risonanza mediatica, ci ricorda l’importanza dell’evidenza successiva alla registrazione dei farmaci, sia dal punto di vista della conduzione di studi confirmatori, sia dal punto di vista delle evidenze post-registrative di “real world evidence” (anche se queste ultime non erano oggetto dell’analisi). L’approvazione dei farmaci quindi, in molti casi, non dovrebbe essere un punto di arrivo della ricerca clinica, ma solo una tappa intermedia.