ACIDO VALPROICO POTENZIA L’EFFICACIA DI 5-AZACITIDINA NELLE SMD AD ALTO RISCHIO
Il raggiungimento di una concentrazione plasmatica minima di 50 mcg/mL di acido valproico (inibitore della istone deacetilasi; AVP), prima della somministrazione di 5-azacitidina (inibitore della DNA-metiltransferasi; 5-AZA), aumenta la percentuale di risposta nei pazienti con prognosi più sfavorevole. Le modificazioni epigenetiche concorrono con le alterazioni genetiche alla patogenesi delle sindromi mielodisplastiche (SMD). Ricercatori del GIMEMA hanno condotto uno studio multicentrico di fase II su 62 pazienti con SMD (39 con anemia refrattaria con eccesso di blasti; 19 con anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione; 4 con leucemia mielomonocitica cronica) a rischio IPSS intermedio II (42 pazienti) o alto (20) trattati con combinazione AVP/5-AZA. AVP è stato somministrato in dosi che permettessero di raggiungere una concentrazione plasmatica superiore a 50 mcg/mL, all’ottenimento della quale iniziava la somministrazione di 5-AZA per via sottocutanea alla dose di 75 mg/m2 per 7 giorni, ogni 28, per un totale di 8 cicli. La sopravvivenza globale mediana è stata 14.4 mesi. Ad un follow-up mediano di 12 mesi (range: 0.7-21.0), la progressione della malattia è stata osservata in 20 pazienti; l’incidenza cumulativa di progressione era del 21%. Tra i 26 pazienti che hanno completato gli 8 cicli il 30.7% ha ottenuto remissione completa o parziale, il 15.4% ha avuto un miglioramento ematologico significativo, mentre il 38.5% ha mostrato stabilizzazione della malattia. La tossicità legata al farmaco era accettabile. Fattori di prognosi favorevole per la sopravvivenza erano un IPSS intermedio II e livelli plasmatici di AVP ≥ 50 mcg/mL (log rank = 0.013 e 0.007, rispettivamente). L’analisi dei polimorfismi, che incidono sul metabolismo dei farmaci usati, ha mostrato che i portatori della variante CYP2C19*2 del citocromo P450 richiedevano dosi di AVP più alte per raggiungere il target di 50 mcg/mL entro il giorno d’inizio della terapia con 5-AZA (p = 0.0021). I risultati dello studio pubblicato nella rivista Clinical Cancer Research (leggi abstract originale) indicano che la combinazione AVP/5-AZA è attiva e sicura nei pazienti con SMD a prognosi sfavorevole. Il raggiungimento dei livelli terapeutici di AVP può infatti aumentare l’efficacia di 5-AZA.