Phase III adjuvant trials have reported significant benefits in both relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) for high-dose interferon alfa (HDI) and ipilimumab at 10 mg/kg (ipi10). E1609 evaluated the safety and efficacy of ipilimumab at 3 mg/kg (ipi3) and ipi10 versus HDI. E1609 was a phase III trial in patients with resected cutaneous melanoma (American Joint Committee on Cancer 7th edition stage IIIB, IIIC, M1a, or M1b). It had 2 coprimary end points … (leggi tutto)
In questo studio randomizzato di fase III dell’intergruppo nordamericano, gli autori hanno confrontato una strategia adiuvante con interferon alfa-2b ad alte dosi (HDI) con due diversi dosaggi di ipilimumab (3 mg/kg e 10 mg/kg) in pazienti affetti da melanoma operato in stadio IIIB, IIIC, M1a e M1b. Lo studio aveva due endpoint primari: la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS).Lo studio era stato inizialmente disegnato per confrontare ipilimumab a 10 mg/kg vs HDI ma, in considerazione dell’approvazione del dosaggio di 3 mg/kg per la fase avanzata di malattia, lo studio è stato successivamente emendato.
Tra maggio 2011 e agosto 2014, lo studio ha arruolato 1.670 pazienti randomizzati 1:1:1 ai tre bracci di trattamento mostrando un vantaggio nella popolazione intention-to-treat (che includeva anche 116 pazienti che non hanno mai avviato HDI) per ipilimumab al dosaggio di 3 mg/kg (IPI3), rispetto a HDI, in OS (HR 0,78; IC 95,6%: 0,61-0,99; p=0,044; OS a 5 anni 72% vs 67%) senza raggiungere la significatività statistica in RFS (IC 99,4%: 0,66-1,09; p=0,065; mediana RFS 4,5 anni vs 2,5 anni). Ipilimumab al dosaggio di 10 mg/kg (IPI10) attualmente registrato da FDA per il trattamento adiuvante dei pazienti affetti da melanoma ad alto rischio operato ha mostrato risultati simili a IPI3 senza raggiungere una superiorità statisticamente significativa rispetto ad HDI né per OS né per RFS. In una analisi esploratoria è stata confermata l’assenza di differenza significativa tra IPI3 e IPI10 sia per OS che per RFS.
In termini di tossicità sono stati osservati eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 sec CTCAE nel 38,6% dei pazienti trattati con IPI3, 78,8% dei pazienti trattati con HDI e 57,9% dei pazienti trattati con IPI10, con una differenza statisticamente significativa tra IPI3 e IPI10 sia in termini di eventi avversi globali che immuno-relati. Eventi avversi fatali considerati almeno potenzialmente correlati al trattamento sono stati osservati in 3 pazienti trattati con IPI3 (0,6%), 2 pazienti trattati con HDI (0,4%) e 8 pazienti trattati con IPI10 (1,6%). Il trattamento è stato interrotto per eventi avversi nel 35% dei pazienti trattati con IPI3, nel 20% dei pazienti trattati con HDI e nel 54% dei pazienti trattati con IPI10. Questo studio conferma quindi l’elevata tossicità del trattamento con IPI10 nel setting adiuvante già evidenziata dallo studio EORTC 18071.
Lo studio E1609 è stato disegnato prima dell’evidenza della superiorità di nivolumab rispetto a IPI10 nel setting adiuvante (studio CheckMate 238). In considerazione delle evidenze a favore di nivolumab e dei simili dati di pembrolizumab (studio KEYNOTE-054), il ruolo di IPI3 in adiuvante appare oggi poco definito e, come evidenziato dagli autori, probabilmente limitato ai pazienti sottoposti a chirurgia dopo progressione durante terapia con anti-PD1.
Questo studio fornisce comunque importanti informazioni sul trattamento dei pazienti affetti da melanoma operato e sottolinea la necessità di aggiornare continuamente studi di adiuvante in malattie in cui il panorama di trattamento cambia rapidamente così come è stato per il melanoma negli ultimi anni.
Gli autori e l’editoriale di accompagnamento concludono che quando è possibile un trattamento adiuvante con inibitori dei checkpoint immunitari, non risulta più indicato il trattamento con HDI. Queste conclusioni appaiono rilevanti anche per il nostro Paese alla luce della recente approvazione da parte di AIFA dell’uso di nivolumab per il trattamento adiuvante dei pazienti affetti da melanoma operato.