VARIANTI GENETICHE E RISCHIO DI CANCRO AL POLMONE IN NON FUMATORI

Uno studio finanziato dai National Institutes of Health statunitensi e dalla Mayo Foundation ha identificato le alterazioni genetiche associate alla suscettibilità di sviluppare il tumore al polmone in individui che non hanno mai fumato. Varianti genetiche sul cromosoma 13q causano alterazione dell’espressione del gene GPC5, che quando ridotta porta allo sviluppo del cancro nei non fumatori. Il tumore polmonare in individui che non hanno mai fumato rappresenta un problema di crescente interesse medico e di salute pubblica e i ricercatori statunitensi hanno cercato di fornire una spiegazione genetica alla base di questo fenomeno. Hanno condotto una ricerca in quattro fasi su non fumatori. Prima, uno studio di associazione dei polimorfismi di singoli nucleotidi (SNP) sull’intero genoma di 754 non fumatori (377 coppie di caso-controllo, cioè con tumore e non) alla Mayo Clinic di Rochester in Minnesota. Secondo, dopo aver selezionato il principale candidato SNP dal primo studio, questo è stato validato in due studi indipendenti sempre in non fumatori (735 pazienti all’MD Anderson Cancer Center di Houston in Texas e 253 alla Harvard University di Boston in Massachusetts). Terzo, un’ulteriore replicazione dello studio del candidato principale SNP su altri 530 non fumatori all’UCLA di Los Angeles in California e, quarto, le differenze di espressione quantitativa di trait loci (eQTL) e dell’espressione genica sono state analizzate per chiarire ulteriormente la relazione causale tra SNP validati e rischio di cancro al polmone in non fumatori. Nello studio pubblicato nella rivista The Lancet Oncology (leggi abstract originale) sono stati identificati 44 principali candidati SNP che potrebbero influire sul rischio di sviluppare cancro al polmone in non fumatori. Il principale candidato SNP, rs2352028, identificato nel cromosoma 13q13.3, è stato successivamente replicato con un modello additivo genetico in quattro studi indipendenti (odds ratio combinato di 1.46, IC 95%: 1.26 – 1.70; p = 5.94 x 10^-6). In un’analisi cis eQTL è stata evidenziata una forte correlazione tra genotipi di SNP replicati e livello di trascrizione del gene GPC5 nel tessuto polmonare normale (p = 1.96 x 10^-4), con allele ad alto rischio legato a ridotta espressione. Inoltre, è stato osservato un livello di trascrizione di GPC5 nel tessuto polmonare normale doppio rispetto a quello rilevato in tessuto di adenocarcinoma polmonare (matched, p = 6.75 x x10^-11). Quindi, le varianti genetiche nel cromosoma 13q31.3 possono alterare l’espressione di GPC5 e determinare una maggiore suscettibilità di sviluppare cancro al polmone nei non fumatori. La ‘down-regulation’ di GPC5 potrebbe contribuire allo sviluppo del tumore in questi individui.