INVERSIONE DELLA RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI NELLA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DEL BAMBINO

È stato identificato un trattamento in grado di ripristinare la sensibilità ai farmaci, dopo manifestazione di resistenza ai chemioterapici, che si osserva durante il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) dell’età pediatrica. La resistenza in vivo alla chemioterapia di prima linea, tra cui i glucocorticoidi, è forte predittore di prognosi sfavorevole nei bambini con LLA e la modulazione dei regolatori della morte cellulare costituisce d’altra parte un’attraente strategia per invertire questa resistenza. Ricercatori dell’Università di Zurigo hanno ottenuto una risensibilizzazione completa a glucocorticoidi e ad altri agenti citotossici, delle cellule di LLA pediatrica resistenti ai farmaci, con l’uso di concentrazioni subcitotossiche di obatoclax, un antagonista putativo di componenti della famiglia BCL-2. Il recupero della sensibilità ai glucocorticoidi si manifesta attraverso una rapida attivazione di necroptosi autofagia-dipendente, che supera il blocco dell’apoptosi mitocondriale. Questo effetto è stato associato a dissociazione dell’induttore dell’autofagia, beclin-1, dal componente MCL-1 (myeloid cell leukemia sequence 1) della famiglia antiapoptotica BCL-2 e a una marcata diminuzione dell’attività di mTOR. Concordemente al ruolo protettivo di mTOR sulla resistenza ai glucocorticoidi nella LLA del bambino, la combinazione di rapamicina con il glucocorticoide desametasone stimola la morte cellulare autofagia-dipendente, con caratteristiche tipiche della necroptosi. La morte cellulare, ma non l’ autofagia, è strettamente dipendente dall’espressione di protein-chinasi RIP-1 e cilindromatosi (sindrome del tumore a turbante, CYLD), due regolatori chiave della necroptosi. In accordo a ciò, sia l’inibizione di RIP-1 che l’interferenza con CYLD ha ristabilito completamente la resistenza ai glucocorticoidi. Data quindi l’evidenza dell’attività chemosensibilizzante di obatoclax in vivo, i risultati dello studio pubblicato nella rivista Journal of Clinical Investigation (leggi abstract originale) suggeriscono un razionale per l’applicazione clinica di questo nuovo approccio farmacologico nel trattamento dei pazienti con LLA refrattario.