IDENTIFICAZIONE DEI GENI CHE CONFERISCONO RESISTENZA AL 5-FLUOROURACILE

L’Astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) risulta sovra-espresso in più del 90% dei pazienti con carcinoma epatocellulare e gioca un ruolo significativo nella progressione aggressiva del tumore. AEG-1 è noto aumentare invasività, metastasi e angiogenesi e, in questa ricerca pubblicata su Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (leggi abstract originale), i ricercatori della Virginia Commonwealth University di Richmond hanno dimostrato che AEG-1 influenza direttamente un’altra caratteristica dei tumori aggressivi e cioè la resistenza ai farmaci chemioterapici, come ad esempio il 5-fluorouracile (5-FU). AEG-1 incrementa l’espressione del fattore di trascrizione LSF (late SV40 factor) che regola l’espressione della timidilato sintetasi, uno dei target del 5-FU. Inoltre, AEG-1 stimola l’espressione della diidropirimidino-deidrogenasi (DPYD) che catalizza il passaggio iniziale e rate-limiting del catabolismo del 5-FU. L’inibizione di AEG-1, LSF o DPYD, mediata da siRNA, aumenta significativamente la sensibilità delle cellule tumorali al 5-FU in vitro e un lentivirus che rilascia AEG-1 siRNA, in combinazione con 5-FU, inibisce marcatamente la crescita delle cellule di HCC allo-trapiantate in topi nudi atimici, rispetto ad uno solo dei due agenti. Queste ricerche mettono in evidenza 2 geni precedentemente non identificati, AEG-1 e LSF, che contribuiscono alla chemioresistenza. L’inibizione di AEG-1 potrebbe tradursi in una strategia terapeutica assieme alla chemioterapia di combinazione con 5-FU per l’HCC, un tumore altamente letale per il quale le opzioni terapeutiche sono tuttora molto limitate.