MODELLO DI 7 GENI COOPERATIVI VALIDO PER I TUMORI CEREBRALI

Ricercatori statunitensi hanno identificato un gruppo di mutazioni in geni e processi genetici che assieme contribuiscono allo sviluppo dei glioblastomi, i più letali tumori che colpiscono il cervello. I gliomi non derivano da una singola mutazione genica, ma dall’accumulo di alterazioni cromosomiche ricorrenti, alcune delle quali a carico di geni target, ancora da scoprire, del cancro. Una questione comune, che rimane, riguarda le basi biologiche della co-selezione di queste alterazioni durante la genesi del glioma. A questo proposito, ricercatori diretti da Markus Bredel del Northwestern Brain Tumor Institute, Lurie Center for Cancer Genetics Research and Center for Genetic Medicine di Chicago, hanno messo a punto un modello di un gruppo di geni cooperativi nei gliomi e lo hanno valutato clinicamente. I profili genomici multidimensionali e quelli clinici di 501 pazienti con glioma (45 tumori in un gruppo inizialmente raccolto tra il 2001 e il 2004 e 456 gliomi derivati da gruppi di validazione resi pubblici tra il 2006 e il 2008) ottenuti da vari centri accademici negli Stati Uniti e dal Cancer Genome Atlas Pilot Project (TCGA) sono stati valutati. Su essi sono stati identificati i geni con alterazioni coincidenti, che sono stati correlati a concentrazione genetica e ad espressione genica, e le interazioni funzionali multiple, e sono state determinate le associazioni tra questi geni e la sopravvivenza del paziente. I gliomi sono caratterizzati da un panorama genetico non-random – pattern consistente di alterazioni cromosomiche – che coinvolge regioni alterate (cosiddetti ‘territori’) sui cromosomi 1p, 7, 8q, 9p, 10, 12q, 13q, 19q, 20 e 22q (p corretto per falsa scoperta < 0.05). Un modello mostra che questi territori ospitano geni con relazioni sinergiche putative, che promuovono lo sviluppo di tumori. La co-alterazione del più interattivo di questi geni nel glioblastoma è associata a sopravvivenza sfavorevole. Un modello di valutazione multigenetica del rischio basato su 7 geni (POLD2, CYCS, MYC, AKR1C3, YME1L1, ANXA7 e PDCD4) è stato associato alla durata della sopravvivenza globale in 189 campioni di glioblastoma dal TCGA (p log-rank globale = 0.02 che ha comparato 3 curve di sopravvivenza per i pazienti con 0-2, 3-4 e 5-7 geni a concentrazione alterata). I gruppi di pazienti che presentano fino a 2 (a basso rischio) o 5-7 (ad alto rischio) geni a concentrazione alterata hanno causato rispettivamente 49.24 e 79.56 decessi per 100 persone/anno (hazard ratio [HR] 1.63; intervallo di confidenza [IC] 95%: 1.10-2.40; p modello di regressione di Cox = 0.02). Queste associazioni con la sopravvivenza sono state validate con i dati di espressione genica in 3 studi indipendenti sul glioma, che rispettivamente hanno esaminato 76 gliomi ad alto grado (p log-rank globale = 0.003; 47.89 vs 15.13 decessi per 100 persone/anno per il gruppo ad alto rischio vs basso rischio; HR al modello di Cox 3.04; IC 95%: 1.49-6.20; p = 0.002), 70 gliomi ad alto grado (p log-rank globale = 0.008; 83.43 vs 16.14 decessi per 100 persone/anno per il gruppo ad alto rischio vs basso rischio; HR al modello di Cox 3.86; IC 95%: 1.59-9.35; p = 0.003) e 191 glioblastomi (p log-rank globale = 0.002; 83.23 vs 34.16 decessi per 100 persone/anno per il gruppo ad alto rischio vs basso rischio; HR 2.27; IC 95%: 1.44-3.58; p < 0.001). Lo studio, pubblicato nel Journal of the American Medical Association (leggi abstract originale), suggerisce quindi che l’alterazione di geni multipli in rete tra loro, che si manifesta attraverso aberrazioni cromosomiche ricorrenti nei gliomi, riduce la regolazione di vie critiche del segnale attraverso meccanismi molteplici e cooperativi. Queste mutazioni, probabilmente causate da selezione non-random di un panorama di geni distinto durante la genesi del glioma, sono associate alla prognosi del paziente.