Keating e Santoro descrivono le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di questo farmaco approvato dall’Emea per il trattamento della malattia in stadio avanzato
Sorafenib è un inibitore multichinasico attivo per via orale recentemente approvato in Europa per il trattamento del carcinoma epatico. In monoterapia, sorafenib prolunga la sopravvivenza e ritarda il tempo alla progressione nei pazienti con epatocarcinoma avanzato che non sono candidati a trattamenti potenzialmente curativi o alla chemioembolizzazione transarteriosa. Sorafenib è generalmente ben tollerato in questi pazienti e rappresenta un importante avanzamento nella terapia dell’epatocarcinoma, diventandone il nuovo standard di cura. Il principio attivo infatti inibisce i recettori della tirosin-chinasi espressi sulla superficie cellulare (VEGF-R e PDGF-R beta) e quelli delle serin/treonin-chinasi intracellulari (Raf-1, B-Raf wild-type e mutante): tutte queste chinasi sono coinvolte nella proliferazione delle cellule tumorali e nell’angiogenesi tumorale. In vitro, sorafenib causa un’inibizione dose-dipendente della proliferazione cellulare e induzione dell’apoptosi in linee cellulari di carcinoma epatico umano; in vivo, sorafenib ha dimostrato un’attività antitumorale dose-dipendente in un modello murino di carcinoma epatico umano. Concentrazioni plasmatiche stabili vengono raggiunte entro 7 giorni nei pazienti con tumori solidi refrattari allo stadio avanzato che hanno ricevuto la dose piena di sorafenib (400 mg x 2 volte al dì). Il metabolismo di sorafenib è prevalentemente epatico ed è mediato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e da uridina difosfato glucoronosiltransferasi 1A9. Nell’epatocarcinoma avanzato, sono state osservate delle differenze nella farmacocinetica del sorafenib tra i pazienti in classe Child-Pugh A e B, che però non sono state considerate clinicamente rilevanti. Sorafenib può dare interazione con altri farmaci: ad es. la concomitante somministrazione di rifampicina (che stimola l’attività di CYP3A4) diminuisce l’esposizione a sorafenib del 37%, ma anche altri farmaci, induttori di CYP3A4, riducono le concentrazioni attive di sorafenib. In monoterapia, sorafenib orale (400 mg x 2 volte al dì) prolunga la sopravvivenza globale mediana e ritarda il tempo mediano alla progressione in pazienti con epatocarcinoma avanzato, come osservato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, multicentrici di fase III (lo studio SHARP e l’Asia-Pacific), mentre negli stessi studi non sono state viste differenze significative tra sorafenib e placebo nel tempo mediano alla progressione sintomatica. La maggior parte dei pazienti inclusi in questi trial erano in classe Child-Pugh A. La terapia di combinazione di sorafenib con doxorubicina non ha ritardato il tempo mediano alla progressione in modo significativo rispetto a doxorubicina da sola in questa categoria di pazienti, come risulta da uno studio randomizzato in doppio cieco in fase II. Ma la durata mediana sia della sopravvivenza globale che di quella libera da progressione era significativamente più lunga nei pazienti che avevano ricevuto sorafenib e doxorubicina, rispetto a sola doxorubicina. La combinazione di sorafenib con tegafur/uracile o mitomicina appare promettente nel carcinoma epatico avanzato, come risulta da trial non comparativi. La terapia orale con sorafenib è generalmente ben tollerata nei pazienti con epatocarcinoma avanzato e ha mostrato un buon controllo degli effetti avversi; diarrea e reazioni cutanee mano-piede sono le più comunemente osservate negli studi clinici. Nello studio SHARP, gli effetti avversi di ogni grado legati al farmaco sono più frequenti nei pazienti in trattamento con sorafenib e includevano diarrea, reazioni cutanee mano-piede, anoressia, alopecia, perdita di peso, pelle secca, dolore addominale, cambiamento del tono della voce e altri effetti dermatologici. Un simile profilo di tollerabilità è stato osservato anche nell’Asian-Pacific trial. Come atteso, nello studio SHARP la combinazione di sorafenib con doxorubicina ha prodotto eventi avversi diversi rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con solo sorafenib. Nei primi i più comuni eventi avversi (di ogni grado) includevano fatigue, neutropenia, diarrea, innalzamento dei livelli di bilirubina, dolore addominale, reazioni mano-piede, disfunzione ventricolare sinistra, ipertensione e neutropenia febbrile. L’articolo è stato pubblicato nella rivista Drugs (leggi abstract originale).Liver Cancer Newsgroup – Numero 5 – Maggio 2009