Lorlatinib is a potent, brain-penetrant, third-generation anaplastic lymphoma kinase (ALK)/ROS1 tyrosine kinase inhibitor (TKI) with robust clinical activity in advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer, including in patients who have failed prior ALK TKIs. Molecular determinants of response to lorlatinib have not been established, but preclinical data suggest that ALK resistance mutations may represent a biomarker of response in previously treated patients … (leggi tutto)
Gli inibitori di ALK nel trattamento del NSCLC in stadio avanzato sono diversi (approvati e rimborsati dal SSN o disponibili in programmi differenti di fornitura del farmaco), ma la sequenza terapeutica che ad oggi viene applicata per questi pazienti è assolutamente empirica nonostante, da un punto di vista preclinico, molte siano le informazioni riguardanti i meccanismi di resistenza agli inibitori di prima e seconda generazione.In questo studio Alice Shaw e colleghi descrivono una maggiore attività di lorlatinib nei casi in cui la resistenza sia mediata da mutazione di Alk rispetto ad un diverso meccanismo di resistenza. Su 198 pazienti inseriti nel trial registrativo di fase II di lorlatinib, in stadio IV affetti da NSCLC con riarrangiamento di ALK viene valutato il profilo molecolare su plasma attraverso Guardant360 e l’analisi viene parimente condotta su tessuto. Il 24% dei pazienti rivela la presenza di mutazioni resistenti di Alk su plasma o su tessuto. Nei pazienti con malattia resistente a crizotinib, la risposta obiettiva era pressochè la stessa nei pazienti con differente genotipo, in cui la resistenza veniva valutata su plasma o su tessuto, mentre nei pazienti trattati con inibitori di seconda generazione la risposta risultava differente nei pazienti con o senza mutazione di Alk testata su plasma (62% vs 32%) e su tessuto (69% vs 27%), cosi come risultavano emergere differenze in termini di sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con o senza mutazione di Alk testata su tessuto (mediana = 11,0 vs 5,4 mesi; HR = 0,47; IC 95%: 0,27–0,83), essendo invece pressochè la stessa quando testata su plasma. Il dato necessita sicuramente di maggiori dettagli e dell’implementazione della rivalutazione di malattia anche nella pratica clinica per meglio utilizzare le opzioni terapeutiche a nostra disposizione.