Pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) is a high-grade NSCLC characterized by poor prognosis and resistance to chemotherapy. Development of targeted therapeutic strategies for PSC has been hampered because of limited and inconsistent molecular characterization. Hybrid capture-based comprehensive genomic profiling was performed on DNA from formalin-fixed paraffin-embedded sections of 15,867 NSCLCs, including 125 PSCs (0.8%). Tumor … (leggi tutto)
Il carcinoma sarcomatoide del polmone (PSC) è una rara forma di NSCLC e rappresenta circa lo 0,4% di tutte le neoplasie polmonari. Secondo la nuova classificazione WHO si riconoscono 5 diversi istotipi di (PSC): carcinoma pleomorfo, carcinoma a cellule fusate, carcinoma a cellule giganti, carcinosarcoma, blastoma polmonare. La conoscenza delle caratteristiche genomiche che possano contraddistinguere questo istotipo è ancora scarsa. Questo studio valuta il profilo genomico che li contraddistingue e le alterazioni genetiche eventualmente “ targettabili” da parte di farmaci a bersaglio molecolare e/o da immunoterapici. Trattasi di un’analisi retrospettiva di 15.867 NSCLC (tra cui 125 PSC: 0,8%) su cui sono state valutate alterazioni genetiche, quali sostituzioni geniche, inserzioni/delezioni, amplificazioni, e riarrangiamenti. È stato valutato anche il carico mutazionale calcolato mediante un nuovo algoritmo costruito dagli stessi autori.Le alterazioni riscontrate più frequentemente sono state a carico del gene della proteina p53 (TP53; 73,6%), CDKN2A (37,6%), KRAS (34,4%), CDKN2B (23,2%) e NF1 (17,6%). Nel 30% dei PSC sono state riscontrate alterazioni genetiche anche a carico di MET (17 su 125; 13,6%), EGFR (11 su 125; 8,8%), BRAF (9 su 125; 7,3%), HER2 (2 su 125; 1,6%) e RET (1 su 12; 0,8%). Al contrario, non sono state identificate alterazioni a carico di ALK, ROS1, NTRK. Il carico mutazionale mediano individuato nei PSC è stato di 8,1 mutazioni per megabase con un valore >20 mutazioni per megabase nel 20% dei casi. Nel 43% dei casi il carico mutazionale è stato >10 mutazioni per megabase.
Nel 34% dei PSC è stata riscontrata la presenza di una componente di adenocarcinoma senza, però, sostanziali differenze dal punto di vista del profilo genico con il gruppo in cui questa componente non era presente.
Sicuramente questa è la più ampia casistica di PSC valutati dal punto di vista del profilo genico. Un aspetto importante è stato che il PSC possa derivare da una de-differenziazione del carcinoma che acquisisce delle caratteristiche morfologiche simil-sarcoma, peggiorando la prognosi rispetto alle corrispondenti neoplasie di origine esclusivamente epiteliale.
L’impiego di farmaci in grado di inibire specifici target evidenziati nei PSC, come le mutazioni di EGFR o di BRAF, hanno riportato risultati estremamente contrastanti e di difficile interpretazione, ma questo per lo più è dovuto all’esigua casistica analizzata. Globalmente, i risultati ottenuti sono tuttavia nettamente peggiori rispetto a quanto descritto nei pazienti con NSCLC “oncogene-addicted” e trattati con gli inibitori specifici.
I livelli di carico mutazionale sono risultati più elevati nei PSC rispetto a quello riscontrato in altri istotipi di NSCLC. Considerando che è stata riscontrata una possibile correlazione tra carico mutazionale ed attività degli immunoterapici, questo approccio potrebbe essere particolarmente interessante proprio nei PSC.
I limiti di questa analisi sono, evidentemente, legati al disegno retrospettivo dello studio e ai possibili falsi positivi/negativi che possano essere legati alla conservazione del campione del tessuto tumorale. Nonostante queste dovute considerazioni, lo studio ha però il merito di porre l’attenzione su una sottopopolazione per la quale, a causa della rarità e della scarsità dei dati a disposizione, non esistono ancora scelte terapeutiche standardizzate.