The ESPAC-3 trial showed that adjuvant gemcitabine is the standard of care based on similar survival to and less toxicity than adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid in patients with resected pancreatic cancer. Other clinical trials have shown better survival and tumour response with gemcitabine and capecitabine than with gemcitabine alone in advanced or metastatic pancreatic cancer. We aimed to determine the efficacy and safety of gemcitabine and capecitabine compared with … (leggi tutto)
Lo studio randomizzato di fase 3 ESPAC-4, condotto in oltre 90 centri nord-europei, si propone di testare la associazione di gemcitabina e capecitabina in setting adiuvante per pazienti operati per adenocarcinoma pancreatico, confrontando la combinazione con il trattamento standard di sola gemcitabina settimanale. La terapia doveva essere avviata entro 12 settimane dalla chirurgia e nel braccio sperimentale prevedeva la somministrazione di capecitabina a 1.660 mg/mq/die per 21 gg consecutivi seguita da 7 gg di pausa in combinazione a gemcitabina 1.000 mg/mq/settimana per tre settimane ogni 4. Il primary endpoint dello studio era la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondari erano la stima di sopravvivenza a 2 e 5 anni e la safety.Nella analisi finale, pubblicata dopo un follow-up mediano di circa 43 mesi sono stati inclusi 366 pazienti assegnati al braccio standard e 364 a quello sperimentale; la quasi totalità aveva PS 0 – 1. Al momento del raggiungimento del 95% degli eventi target (458 decessi su 480), la sopravvivenza mediana era di 28 mesi (IC 95%: 23,5 – 31,5) nel braccio sperimentale vs 25,5 mesi (IC 95%: 22,7 – 27,9) in quello standard (HR 0,82 IC 95%: 0,68 – 0,98; p = 0,03). Il beneficio in sopravvivenza, tuttavia, era particolarmente evidente nei pazienti operati radicalmente ma con chirurgia R0 (OS mediana 39,5 mesi vs 27,9 mesi), mentre la differenza era inconsistente per i pazienti sottoposti a chirurgia R1 (23,7 mesi vs 23 mesi). Nel braccio di combinazione, come atteso, si è registrato un maggior numero di eventi avversi severi, in particolare diarrea (p = 0,008), infezioni (p = 0,01), neutropenia (p = 0,0001) e sindrome mano-piede (p < 0,0001), sebbene i questionari completati da 665 pazienti indicassero non vi fosse un significativo peggioramento della QoL dalla combinazione. Rimane da stabilire se lo studio abbia una immediata applicabilità clinica per tutti i pazienti. Certamente, la possibilità di offrire un trattamento più efficace e di semplice utilizzo nella pratica clinica è interessante, ma è necessario ricordare i limiti della ricerca: 1. Mancanza dei dati in sopravvivenza libera da malattia (DFS), che ci aspetteremmo di vedere in setting adiuvante; 2. Gli intervalli di confidenza delle OS dei due bracci dello studio sono largamente sovrapposti; le curve di OS sono immature (si parla di stime di sopravvivenza a 5 anni) e l'HR raggiunto è 0,82, non 0,74 come a priori pattuito. Inoltre, il numero di pazienti senza malattia al termine del follow-up previsto erano 93 vs 80 (corrispondente a un incremento assoluto dei sopravviventi a lungo termine inferiore al 4%); 3. Un numero significativo di pazienti era incluso nello studio nonostante avesse un valore elevato di Ca 19.9 postoperatorio (evidenza biochimica di malattia micrometastatica) e non era prevista una ristadiazione postchirurgica basale. Fermo restando sia una possibile opzione per pazienti più giovani, sottoposti a chirurgia R0 e propensi a un maggior rischio di tossicità, per definire quale sia la migliore terapia standard nel postoperatorio sarà meglio attendere i risultati di altri importanti studi in corso (APACT, ACCORD/PRODIGE 24, GIP2).