Trastuzumab and pertuzumab are human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–targeted monoclonal antibodies, and trastuzumab emtansine (T-DM1) is an antibody–drug conjugate that combines the properties of trastuzumab with the cytotoxic activity of DM1. T-DM1 demonstrated encouraging efficacy and safety in a phase II study of patients with previously untreated HER2-positive metastatic breast cancer. Combination T-DM1 and pertuzumab showed synergistic activity in … (leggi tutto)
Lo studio MARIANNE ha incluso 1.095 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2+ avanzato. Le pazienti sono state randomizzate 1:1:1 a ricevere come trattamento di prima linea: trastuzumab + taxano (controllo), T-DM1 + placebo o T-DM1 + pertuzumab. Entrambi i bracci di trattamento sperimentale hanno mostrato una non-inferiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al braccio di controllo. Nessuno dei trattamenti con T-DM1 è risultato superiore a trastuzumab + taxano. In termini di tossicità, eventi avversi di grado 3 o superiore sono risultati più frequenti nel braccio di controllo rispetto a T-DM1 + placebo e T-DM1 + pertuzumab. La non-inferiorità di T-DM1 rispetto a trastuzumab + taxano e il buon profilo di tossicità (insieme ai dati del sottogruppo di pazienti trattati in I linea nello studio EMILIA) hanno consentito di inserire T-DM1 come opzione di I linea nelle linee guida NCCN, qualora la paziente non sia ritenuta candidabile alla combinazione di trastuzumab, pertuzumab e taxano. Il risultato forse più inaspettato è relativo al braccio di trattamento con T-DM1 e pertuzumab. Dal momento che la strategia del doppio blocco di HER2 ha dimostrato un netto vantaggio rispetto al singolo blocco nello studio CLEOPATRA e data la non-inferiorità di T-DM1 rispetto a trastuzumab + taxano nello studio MARIANNE, perché T-DM1 + pertuzumab non ha mostrato nessun vantaggio rispetto a trastuzumab + taxano? Una delle ipotesi avanzate considera che, in particolare nel contesto di una malattia metastatica, vi possa essere un certo grado di eterogeneità intratumorale per l’espressione di HER2. In caso di eterogeneità, l’attività citotossica di T-DM1 potrebbe “risparmiare” le cellule tumorali con più bassa espressione di HER2, mentre la chemioterapia sistemica avrebbe un’azione meno selettiva. Sarà importante attendere i risultati degli studi di correlazione di biomarcatori per meglio comprendere i risultati parzialmente inattesi di questo studio.
