COMBINAZIONE DELL’INIBITORE mTOR RIDAFOROLIMUS CON L’ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-IGF1R DALOTUZUMAB: CARATTERIZZAZIONE PRE-CLINICA E STUDIO DI FASE I

Lo studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research (leggi abstract) offre la ‘proof-of-concept’ di una promettente attività clinica attraverso l’inibizione della risposta compensatoria del recettore per IGF (insulin-like growth factor) (IGF1R) all’inibizione di mTOR (mammalian target of rapamycin) in pazienti con neoplasia maligna in stadio avanzato, pesantemente pretrattati, in particolare nelle donne con tumore mammario con recettori per gli estrogeni positivi/ad alta proliferazione. L’inibizione di mTOR attiva il segnale compensatorio di IGFR. Ricercatori italiani (Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano), spagnoli, canadesi e statunitensi hanno valutato la combinazione di ridaforolimus (inibitore di mTOR) e dalotuzumab (anticorpo anti-IGF1R) utilizzando modelli in vitro e in vivo e uno studio di fase I, dove pazienti con tumore avanzato hanno ricevuto ridaforolimus (10 – 40 mg una volta al giorno per 5 volte alla settimana) e dalotuzumab (10 mg/kg/settimana o 7.5 mg/kg a settimane alterne). Studi pre-clinici avevano evidenziato una potente inibizione con la combinazione di ridaforolimus e dalotuzumab. I risultati ottenuti da 87 pazienti trattati nello studio di fase I indicano che le principali tossicità limitanti la dose della combinazione dei due farmaci erano principalmente stomatite e astenia, correlate alla via di mTOR, a dosi di ridaforolimus più basse delle attese, suggerendo il blocco delle vie compensatorie anche nei tessuti normali. Sono state osservate sei risposte parziali confermate (3 pazienti con tumore mammario); 10 su 23 pazienti con tumore mammario e 6 su 11 con tumore mammario con recettori per gli estrogeni positivi e ad alta proliferazione hanno mostrato evidenza di attività antitumorale. In conclusione, questo studio fornisce la ‘proof-of-concept’ che l’inibizione della risposta compensatoria di IGF1R all’inibizione di mTOR è perseguibile in quanto mostra una promettente attività clinica in pazienti con tumore avanzato pesantemente pretrattati e in particolare in donne con tumore mammario con recettori per gli estrogeni positivi/ad alta proliferazione.
La dott.ssa Serena Di Cosimo, primo autore dello studio pubblicato su Clinical Cancer Research e oncologa al Dipartimento di Oncologia Medica dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, conferma che lo studio offre la ‘proof-of-concept’ che l’inibizione della risposta compensatoria del recettore per ‘insulin-like growth factor 1’ (IGF1R) all’inibizione di ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) ha una promettente attività antitumorale nelle donne con tumore della mammella avanzato pretrattato. È noto che l’inibizione di mTOR attiva il segnale compensatorio di IGF1R. I ricercatori della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, e colleghi spagnoli, canadesi e statunitensi, hanno valutato la combinazione di ridaforolimus e dalotuzumab utilizzando modelli in vitro, in vivo e uno studio di fase I. Gli 87 pazienti arruolati hanno ricevuto ridaforolimus (10 – 40 mg die x 5 giorni a settimana) e dalotuzumab (10 mg/kg/settimana o 7.5 mg/kg a settimane alterne). La stomatite e l’astenia sono risultate le principale tossicità limitanti la dose. Dalla combinazione si ottiene una percentuale di risposta obiettiva del 13% e di stabilità di malattia del 48%; nei casi con recettori per gli estrogeni positivi ad alta proliferazione la risposta obiettiva è del 27%. Dallo studio si evince che tra i tumori della mammella quelli luminal B ad alta espressione di IGF1R e bassa espressione di KRAS sono particolarmente sensibili alla combinazione di inibitori di IGF1R e mTOR.