CARBOPLATINO NEOADIUVANTE IN PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO INIZIALE TRIPLO-NEGATIVO HER2-POSITIVO: STUDIO GeparSixto (GBG 66) RANDOMIZZATO, DI FASE 2
L’aggiunta di carboplatino neoadiuvante a un regime contenente taxano, antraciclina e terapia target aumenta significativamente la proporzione di pazienti con tumore mammario triplo-negativo, che ottengono risposta patologica completa. Dati preclinici suggeriscono che i tumori mammari triplo-negativi sono sensibili ad agenti alchilanti inter-filamento (di DNA, es. platinoidi) e che può emergere una sinergia con la combinazione di taxano, trastuzumab e sale di platino nel tumore mammario HER2-positivo. I ricercatori tedeschi hanno quindi valutato l’efficacia dell’aggiunta di carboplatino alla terapia neoadiuvante del tumore mammario triplo-negativo HER2-positivo. Nello studio GeparSixto (GBG 66) randomizzato, di fase 2, sono state arruolate pazienti con tumore mammario non trattato precedentemente, non metastatico, in stadio II-III, triplo-negativo, HER2-positivo. Le stesse sono state trattate per 18 settimane con paclitaxel (80 mg/m2 una volta alla settimana) e doxorubicina liposomiale non-pegylata (20 mg/m2 una volta alla settimana). Le pazienti con tumore mammario triplo-negativo hanno ricevuto anche bevacizumab (15 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane), quelle con tumore mammario HER2-positivo invece trastuzumab (8 mg/kg come dose iniziale e successive dosi di 6 mg/kg, per via endovenosa ogni 3 settimane) e lapatinib (750 mg al giorno). Le pazienti sono state randomizzate (1:1) con allocazione dinamica e minimizzazione e stratificate per sottotipo biologico e livello di Ki-67, a carboplatino (una volta alla settimana; AUC 1.5, ma AUC 2.0 nelle prime 329 pazienti) o no, contemporaneamente al regime base. Endpoint primario era la proporzione di pazienti che avevano ottenuto una risposta patologica completa (definita come ypT0 ypN0), analizzata in tutte le pazienti che avevano iniziato il trattamento: un valore di p inferiore a 0.2 era ritenuto significativo per l’endpoint primario. In totale, 296 pazienti sono state randomizzate a carboplatino e 299 al regime base; di queste rispettivamente 295 e 293 hanno iniziato il trattamento. In questa analisi finale pubblicata sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), 129 pazienti (43.7%, IC 95%: 38.1 – 49.4), nel gruppo con carboplatino, hanno ottenuto una risposta patologica completa, rispetto a 108 pazienti (36.9%, IC 95%: 31.3 – 42.4) non trattate con carboplatino (odds ratio 1.33, IC 95%: 0.96 – 1.85; p = 0.107). Tra le pazienti con tumore mammario triplo-negativo, 84 di 158 pazienti (53.2%, IC 95%: 54.4 – 60.9) hanno ottenuto una risposta patologica completa con carboplatino, rispetto a 58 di 157 pazienti (36.9%, IC 95%: 29.4 – 44.5) senza carboplatino nel regime somministrato (p = 0.005). Tra le pazienti con tumore mammario HER2-positivo, 45 di 137 pazienti (32.8%, IC 95%: 25.0 – 40.7) hanno ottenuto una risposta patologica completa con carboplatino, rispetto a 50 di 136 pazienti (36.8%, IC 95%: 28.7 – 44.9) senza carboplatino (p = 0.581; test di interazione p = 0.015). Effetti tossici ematologici e non ematologici, significativamente più comuni nel gruppo con carboplatino che in quello senza il platinoide, includevano neutropenia (192 pazienti [65%] vs 79 [27%]), anemia (45 pazienti [15%] vs 1 [< 1%]), trombocitopenia (42 pazienti [14%] vs 1 [< 1%]) e diarrea (51 pazienti [17%] vs 32 [11%]), tutti di grado 3 o 4; il carboplatino è stato più spesso associato a interruzione della dose (141 pazienti con carboplatino [48%] vs 114 senza carboplatino [39%]; p = 0.031). La frequenza di eventi ematologici di grado 3 o 4 è diminuita dall’82% (n = 135) al 70% (n = 92) e quella di eventi non ematologici di grado 3 o 4 da 78% (n = 128) a 59% (n = 77) nel braccio con carboplatino quando la dose di platinoide è stata ridotta da AUC 2.0 ad AUC 1.5. In conclusione, l’aggiunta di carboplatino neoadiuvante a un regime contenente taxano, antraciclina e terapia target ha significativamente aumentato la proporzione di pazienti che ottenevano una risposta patologica completa. Questo regime sembra aumentare le risposte nelle pazienti con tumore mammario triplo-negativo, ma non in quelle con tumore HER2-positivo.