EVEROLIMUS NEL TUMORE MAMMARIO AVANZATO HER2-POSITIVO, RESISTENTE A TRASTUZUMAB: STUDIO BOLERO-3 DI FASE 3, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO VS PLACEBO, IN DOPPIO CIECO
L’aggiunta di everolimus a trastuzumab e vinorelbina prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con tumore mammario avanzato, HER2-positivo, resistente a trastuzumab, pretrattate con un taxano. La progressione della malattia nelle pazienti con tumore mammario HER2-positivo che ricevono trastuzumab potrebbe essere associata all’attivazione della via del segnale intracellulare PI3K/Akt/mTOR. I ricercatori dello studio BOLERO-3 (in Italia, il gruppo dell’Istituto Scientifico, Ospedale San Raffaele di Milano) hanno esaminato se l’aggiunta dell’inibitore di mTOR, everolimus, a trastuzumab potesse ristabilire la sensibilità del tumore a questo anticorpo monoclonale. In questo studio randomizzato di fase 3, controllato verso placebo, in doppio cieco, gli autori hanno arruolato donne con carcinoma mammario avanzato, HER2-positivo, resistente a trastuzumab, che avevano già ricevuto una terapia con taxano. Le pazienti eleggibili sono state randomizzate (1:1), dopo screening e sistema di randomizzazione centralizzato, alla somministrazione giornaliera di everolimus (5 mg/giorno) e settimanale di trastuzumab (2 mg/kg) e vinorelbina (25 mg/m2) o a placebo in associazione a trastuzumab e vinorelbina, in cicli di 3 settimane, dopo stratificazione per un precedente utilizzo di lapatinib. Endpoint primario era la PFS valutata localmente nella popolazione ‘intention-to-treat’. Gli autori riportano in questo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), i risultati dell’analisi finale di PFS, mentre è ancora in corso il follow-up di sopravvivenza globale. Tra il 26 ottobre 2009 e il 23 maggio 2012, 569 pazienti sono state randomizzate a everolimus (n = 284) o a placebo (n = 285). Il follow-up mediano al momento dell’analisi era di 20.2 mesi (IQR: 15.0 – 27.1); la PFS mediana era 7.00 mesi (IC 95%: 6.74 – 8.18) con everolimus e 5.78 mesi (IC 95%: 5.49 – 6.90) con il placebo (hazard ratio 0.78, IC 95%: 0.65 – 0.95; p = 0.0067). Gli eventi avversi di grado 3 – 4 più comuni erano neutropenia (204 di 280 pazienti [73%], nel gruppo con everolimus, vs 175 di 282 pazienti [62%], nel gruppo placebo), leucopenia (106 [38%] vs 82 [29%]), anemia (53 [19%] vs 17 [6%]), neutropenia febbrile (44 [16%] vs 10 [4%]), stomatite (37 [13%] vs 4 [1%]) e fatigue (34 [12%] vs 11 [4%]). Eventi avversi gravi si sono manifestati in 117 pazienti (42%) randomizzate a everolimus e in 55 (20%) nel gruppo con placebo; due decessi durante il trattamento, per eventi avversi, sono stati registrati in ogni gruppo. In conclusione, l’aggiunta di everolimus a trastuzumab e vinorelbina ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con tumore mammario in stadio avanzato, HER2-positivo, resistente a trastuzumab, pretrattate con taxano. Secondo gli autori, il beneficio clinico andrebbe considerato nel contesto del profilo degli eventi avversi riportati in questa popolazione.