MARCATORI GENETICI DI TOSSICITÀ DA CAPECITABINA O ALTRI REGIMI CONTENENTI FLUOROURACILE: SOTTOSTUDIO DI QUASAR2, REVISIONE SISTEMATICA E META-ANALISI
Un pannello di biomarcatori genetici di tossicità con monoterapia di capecitabina potrebbero attualmente comprendere solo quattro varianti DPYD e TYMS. I ricercatori dell’Università di Oxford, con colleghi britannici, statunitensi ed europei (in Italia, il gruppo dell’Azienda ULSS 18 -Veneto, di Trecenta, Rovigo), hanno stimato che il test potrebbe avere sensibilità, specificità e un valore predittivo positivo migliori rispettivamente del 26%, dell’86% e del 49% della maggior parte dei kit disponibili in commercio, seppur ancora sotto il livello ottimale per l’uso clinico. Il fluorouracile (FU) è un pilastro della chemioterapia, anche se presenta frequentemente tossicità, e i biomarcatori genetici sono stati utilizzati per predire questi eventi avversi, ma la loro utilità è incerta. Gli autori dello studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract) hanno esaminato i polimorfismi candidati identificati da una ricerca sistematica della letteratura sulle associazioni con la tossicità di capecitabina in 927 pazienti con tumore del colon-retto inclusi nello studio QUASAR2 (Quick and Simple and Reliable). Hanno inoltre condotto una meta-analisi dello studio QUASAR2 e di altri 16 studi pubblicati, per un totale di 4855 pazienti, per esaminare i polimorfismi in vari regimi con FU in monoterapia e in combinazione. La tossicità globale di capecitabina (gradi 0 – 1 – 2 vs gradi 3 – 4 – 5) è stata associata con i rari alleli DPYD funzionali, 2846T>A e *2A (odds ratio combinato 5.51; p = 0.0013), e con i comuni polimorfismi TYMS, 5’VNTR2R/3R e 3’UTR 6bp ins-del (odds ratio combinato 1.31; p = 9.4 x 10-6). Gli autori hanno trovato che esisteva evidenza più bassa che questi polimorfismi predicessero la tossicità della monoterapia con FU in bolo o in infusione. Non ci sarebbe, invece, evidenza di associazione con la tossicità per gli altri polimorfismi, inclusi parecchi di quelli attualmente inclusi nei kit predittivi. Nessun polimorfismo è stato associato a tossicità nei regimi di combinazione. In conclusione, un pannello di biomarcatori genetici di tossicità della monoterapia con capecitabina potrebbe attualmente comprendere soltanto le quattro varianti di DPYD e TYMS, sopra riportate. Gli autori hanno stimano che questo test può raggiungere una sensibilità del 26%, una specificità dell’86% e un valore predittivo positivo del 49% superiore ai kit oggi disponibili in commercio, sempre tuttavia sub-ottimale per l’uso clinico. Questo pannello di test potrebbe essere esteso ad altre varianti rare di DPYD funzionalmente equivalenti a *2A e 2846A, anche se non esiste sufficiente evidenza che supporti il suo utilizzo in regimi di fluorouracile in bolo, infusione o in combinazione. Rimangono da identificare ulteriori marcatori di tossicità di fluorouracile per tutti i regimi.