CERITINIB NEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE CON RIARRANGIAMENTO DI ALK

Ceritinib ha mostrato elevata attività nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), avanzato, con riarrangiamento del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), sia pretrattati con crizotinib che naïve agli inibitori di ALK, indipendentemente dalla presenza di mutazioni o amplificazioni di ALK. Il NSCLC con riarrangiamento di ALK è sensibile all’inibitore di ALK, crizotinib, anche se inevitabilmente sviluppa resistenza. Ceritinib (LDK378) è un nuovo inibitore di ALK che ha mostrato, in studi preclinici, una potenza antitumorale superiore a crizotinib. In questo studio di fase I, ricercatori europei (in Italia i gruppi dell’Istituto Europeo di Oncologia e dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas di Milano), in collaborazione con colleghi di Corea del Sud, Singapore, Stati Uniti, Australia e Canada, hanno somministrato ceritinib orale a dosi crescenti, da 50 a 750 mg, una volta al giorno, a pazienti con NSCLC in stadio avanzato con ALK traslocato. In una fase di espansione dello studio, i pazienti hanno ricevuto la massima dose tollerata. Nei pazienti sono state determinate la sicurezza, le proprietà farmacocinetiche e l’attività antitumorale di ceritinib; biopsie tumorali sono state eseguite prima del trattamento con ceritinib per identificare mutazioni o amplificazioni di ALK in un gruppo di pazienti con NSCLC che avevano mostrato progressione durante il trattamento con crizotinib. In totale, nella fase di incremento della dose sono stati arruolati 59 pazienti. Nello studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract), la massima dose tollerata di ceritinib è risultata 750 mg una volta al giorno e gli eventi tossici dose-limitanti includevano diarrea, vomito, disidratazione, livelli elevati di aminotransferasi e ipofosfatemia. A questo è seguita una fase di espansione, nella quale sono stati trattati altri 71 pazienti, per un totale di 130 globalmente. Tra i 114 pazienti con NSCLC che hanno ricevuto almeno 400 mg di ceritinib al giorno, il tasso di risposta globale è risultato pari al 58% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 48 – 67). Tra gli 80 pazienti trattati in precedenza con crizotinib, il tasso di risposta è stato pari al 56% (IC 95%: 45 – 67). Risposte sono state osservate nei pazienti il cui tumore presentava o meno mutazioni o amplificazione di ALK. Nei pazienti con NSCLC che avevano ricevuto almeno 400 mg di ceritinib al giorno, la sopravvivenza mediana libera da progressione era pari a 7.0 mesi (IC 95%: 5.6 – 9.5). In conclusione, ceritinib è risultato molto attivo in pazienti con NSCLC avanzato, con riarrangiamento di ALK, inclusi quelli che avevano mostrato progressione durante il trattamento con crizotinib, indipendentemente dalla presenza di mutazioni e amplificazioni di ALK.