CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CONTENENTE FLUOROURACILE DOPO CHEMIO-RADIOTERAPIA PRE-OPERATORIA NEL TUMORE RETTALE: RISULTATI A LUNGO TERMINE DELLO STUDIO RANDOMIZZATO EORTC 22921
La chemioterapia adiuvante contenente fluorouracile, somministrata dopo radioterapia pre-operatoria, in combinazione o no alla chemioterapia, non altera la sopravvivenza libera da malattia o la sopravvivenza globale. Lo studio randomizzato EORTC 22921 ha esaminato l’aggiunta di chemioterapia pre- o post-operatoria alla radioterapia pre-operatoria in pazienti con tumore rettale. Dopo un follow-up mediano di 5 anni, la chemioterapia, indipendentemente dal periodo di somministrazione, ha migliorato significativamente il controllo locale della malattia. La chemioterapia adiuvante tuttavia non ha migliorato la sopravvivenza, ma le curve di Kaplan-Meier divergevano, suggerendo un possibile ritardo del beneficio. In questo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), gli investigatori dell’EORTC Radiation Oncology Group riportano i risultati a lungo termine aggiornati. Gli autori hanno randomizzato i pazienti con tumore rettale resecabile in stadio clinico T3 o T4 alla radioterapia pre-operatoria, in combinazione o meno a concomitante chemioterapia, prima della procedura chirurgica, seguita da chemioterapia adiuvante oppure da sorveglianza. La randomizzazione è stata eseguita utilizzando la minimizzazione con i seguenti fattori: istituzione, sesso, stadio T e distanza del tumore dall’orifizio anale. I coordinatori dello studio, i medici e i pazienti erano a conoscenza dell’assegnazione di trattamento. La radioterapia consisteva nella somministrazione di 45 Gy alla pelvi posteriore, suddivisa in 25 frazioni di 1.8 Gy in 5 settimane; ciascun ciclo di chemioterapia era costituito da fluorouracile (350 mg/m2 al giorno, in bolo e.v.) e acido folinico (leucovorina: 20 mg/m2 al giorno, in bolo e.v.). Per la chemioterapia pre-operatoria sono stati utilizzati due cicli (durante le settimane 1 e 5 della radioterapia), mentre la chemioterapia adiuvante era somministrata in 4 cicli, ogni 3 settimane. Endpoint primario era la sopravvivenza globale. L’analisi utilizzata era di ‘intention-to-treat’. In totale, 1011 pazienti sono stati randomizzati al trattamento tra aprile 1993 e marzo 2003: 252 alla radioterapia pre-operatoria e 253 a ciascuno degli altri tre gruppi. Dopo un follow-up mediano di 10.4 anni (IQR: 7.8 – 13.1), la sopravvivenza globale a 10 anni è risultata pari a 49.4% (IC 95%: 44.6 – 54.1) nel gruppo di radioterapia pre-operatoria e a 50.7% (IC 95%: 45.9 – 55.2) nei pazienti randomizzati a radioterapia e chemioterapia pre-operatoria (HR 0.99, IC 95%: 0.83 – 1.18; p = 0.91), mentre era pari a 51.8% (IC 95%: 47.0 – 56.4) nel gruppo di chemioterapia adiuvante e a 48.4% (IC 95%: 43.6 – 53.0) in quello randomizzato a sorveglianza (HR 0.91, IC 95%: 0.77 – 1.09; p = 0.32). La sopravvivenza libera da malattia a 10 anni è, invece, risultata pari a 44.2% (IC 95%: 39.5 – 48.8) nel gruppo di radioterapia pre-operatoria e a 46.4% (IC 95%: 41.7 – 50.9) in quello di radioterapia e chemioterapia pre-operatoria (HR 0.93, IC 95%: 0.79 – 1.10; p = 0.38), mentre era 47.0% (IC 95%: 42.2 – 51.6) nel gruppo di chemioterapia adiuvante e 43.7% (IC 95%: 39.1 – 48.2) in quello randomizzato a sorveglianza (HR 0.91, IC 95%: 0.77 – 1.08; p = 0.29). Infine, l’incidenza cumulativa di recidiva locale a 10 anni era 22.4% (IC 95%: 17.1 – 27.6) con sola radioterapia, 11.8% (IC 95%: 7.8 – 15.8) con radioterapia e chemioterapia neo-adiuvante, 14.5% (IC 95%: 10.1 – 18.9) con radioterapia e chemioterapia adiuvante e 11.7% (IC 95%: 7.7 – 15.6) con chemioterapia sia adiuvante che neo-adiuvante (p = 0.0017). Non è stata osservata differenza sull’incidenza cumulativa di metastasi a distanza (p = 0.52), né sulla frequenza degli effetti collaterali a lungo termine tra i quattro gruppi (p = 0.22). In conclusione, la chemioterapia adiuvante contenente fluorouracile, dopo radioterapia pre-operatoria (in combinazione o meno a chemioterapia), non influenza la sopravvivenza libera da malattia, né la sopravvivenza globale. Questo studio non supporta l’attuale pratica di utilizzare la chemioterapia adiuvante dopo radioterapia pre-operatoria in combinazione o meno alla chemioterapia. Quindi, nuove strategie di trattamento che includano la chemioterapia neo-adiuvante sono da ricercare.