TERAPIA CON PANITUMUMAB E FOLFOX4 E MUTAZIONI DEI GENI RAS NEL CARCINOMA DEL COLON-RETTO

Nei pazienti con carcinoma del colon-retto senza mutazioni dei geni KRAS (esoni 2, 3 e 4), NRAS (esoni 2, 3 e 4) e BRAF (esone 15), la terapia con panitumumab e FOLFOX4 (oxaliplatino, fluorouracile e leucovorina) ha un effetto nettamente favorevole rispetto a solo FOLFOX4. Questo risultato clinico risiede nella resistenza primaria a panitumumab dei carcinomi del colon-retto con mutazioni di KRAS, NRAS e BRAF. I pazienti con tumore metastatico del colon-retto, caratterizzato da mutazioni del gene KRAS nell’esone 2, non traggono, come già noto da tempo, beneficio dalla terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). La novità consiste nell’aver documentato, in una sperimentazione di fase III, che anche altre mutazioni attivanti di RAS, come KRAS nell’esone 3 e 4 e NRAS nell’esone 2, 3 e 4, sono marcatori molecolari predittivi per questo trattamento. Nell’analisi prospettico-retrospettiva, ricercatori europei, tra cui in Italia in posizione di primaria importanza il gruppo del professor Salvatore Siena dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano, hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione panitumumab e FOLFOX4, rispetto a solo FOLFOX4, in relazione allo stato di mutazione di RAS (KRAS e NRAS) e anche del gene BRAF. In totale, 639 pazienti con tumore metastatico del colon-retto, senza mutazioni di KRAS nell’esone 2, erano mutati in almeno uno dei seguenti: esone 3 o 4 del gene KRAS; esone 2, 3 o 4 di NRAS oppure esone 15 di BRAF, con un tasso di accertamento del 90% della caratterizzazione estesa di RAS. I risultati dello studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract) indicano che tra i 512 pazienti che non avevano mutazioni di RAS (qualsiasi in KRAS o NRAS esoni 2, 3 o 4), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era pari a 10.1 mesi con panitumumab e FOLFOX4 vs 7.9 mesi con solo FOLFOX4 (hazard ratio per progressione o morte con terapia di combinazione 0.72, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.58 – 0.90; p = 0.004). La sopravvivenza globale (OS) è risultata pari a 26.0 mesi nel primo gruppo vs 20.2 mesi nel secondo (hazard ratio per morte 0.78, IC 95%: 0.62 – 0.99; p = 0.04). Il 17% dei pazienti (n = 108), non mutati nell’esone 2 di KRAS, aveva altre mutazioni di RAS associate a più bassa PFS e OS dopo trattamento con la combinazione panitumumab e FOLFOX4, in accordo con i risultati ottenuti nei pazienti con mutazioni di KRAS nell’esone 2. Inoltre, veramente notevole è l’osservazione che nel gruppo di pazienti il cui tumore era ‘extended’ RAS ‘wild-type’ e BRAF ‘wild-type’ la differenza di sopravvivenza globale, tra combinazione panitumumab-FOLFOX4 vs FOLFOX4, era di circa 7.4 mesi. Nello studio, gli autori definiscono anche altre mutazioni di RAS che predicono la mancata risposta in pazienti con tumore metastatico del colon-retto che ricevono panitumumab e FOLFOX4, ma in quelli con ‘extended’ RAS ‘wild-type’ la terapia di combinazione migliora la sopravvivenza sia in termini di PFS che di OS. Questo studio evidenzia anche che la differenza di sopravvivenza nei pazienti con ‘extended’ RAS ‘wild-type’ e BRAF ‘wild-type’ è importante e “implica, a nostro avviso – afferma il professor Siena -, un cambiamento della pratica clinica che coinvolge soprattutto l’organizzazione della diagnostica molecolare in ospedale”. In conclusione, il professor Siena conferma che “non solo si tratta di dati di terapia di prima linea nettamente favorevoli,” ma anche che “l’approfondimento delle conoscenze degli elementi genomici che sottendono la resistenza ai farmaci a bersaglio molecolare rappresenta l’opportunità per lo sviluppo di nuove terapie dirette specificamente contro questi meccanismi di resistenza.”