NIVOLUMAB E IPILIMUMAB IN REGIME CONCOMITANTE NEL MELANOMA AVANZATO

La terapia con ipilimumab e nivolumab presenta un profilo di sicurezza gestibile e offre attività clinica distinta da quella osservata con la monoterapia di ipilimumab, con una rapida regressione del tumore in un’elevata percentuale di pazienti con melanoma in stadio avanzato. Ipilimumab, un anticorpo anti-CTLA-4 (antigene 4 associato ai linfociti citotossici T), prolunga la sopravvivenza globale in questi pazienti e nivolumab, un anticorpo contro il recettore PD-1 (morte programmata 1), ha indotto una regressione durevole del tumore in uno studio di fase I. Sulla base dei distinti meccanismi immunologici d’azione e dei dati preclinici a supporto, ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York e colleghi della Yale University School of Medicine and Smilow Cancer Center di New Haven hanno condotto uno studio di fase 1 con nivolumab combinato a ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato. In questo studio, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract), gli autori hanno somministrato ai pazienti nivolumab e ipilimumab per via endovenosa ogni 3 settimane, per 4 dosi, seguite da solo nivolumab ogni 3 settimane, per 4 dosi (regime concomitante). Il trattamento combinato è stato successivamente somministrato ogni 12 settimane, fino a un massimo di 8 dosi. In un regime sequenziale, invece, i pazienti pretrattati con ipilimumab hanno ricevuto nivolumab ogni 2 settimane, fino a massimo di 48 dosi. In totale, 53 pazienti hanno ricevuto la terapia concomitante di nivolumab e ipilimumab e 33 il trattamento sequenziale. Il tasso globale di risposta obiettiva (secondo i criteri WHO modificati) è risultato pari al 40% nei pazienti inclusi nel gruppo a regime concomitante ed evidenza di attività clinica (standard, non confermata o immuno-correlata o malattia stabile per ≥ 24 settimane) è stata osservata nel 65% dei pazienti. Alle dosi massime (1 mg/kg di peso corporeo per nivolumab e 3 mg/kg di peso corporeo per ipilimumab), che sono state associate a un livello accettabile di eventi avversi, il 53% dei pazienti ha mostrato una risposta obiettiva e tutti una riduzione del tumore pari o superiore all’80%. Gli eventi avversi di grado 3 o 4, legati alla terapia, si sono manifestati nel 53% dei pazienti nel gruppo a regime concomitante, ma erano qualitativamente simili a quanto osservato in precedenti studi in cui era stata utilizzata la monoterapia ed erano, in genere, reversibili. Nei pazienti inclusi nel gruppo a regime sequenziale, il 18% ha manifestato eventi avversi di grado 3 o 4, legati alla terapia, e il tasso di risposta obiettiva è risultato pari al 20%. In conclusione, la terapia concomitante con nivolumab e ipilimumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e ha offerto un’attività clinica che sembra distinta da quella osservata con la monoterapia con solo ipilimumab e descritta negli studi pubblicati, con una rapida ed evidente regressione del tumore in un’elevata percentuale di pazienti.