RUOLO DEL TARGET MACROFAGICO NELL’ATTIVITÀ ANTITUMORALE DI TRABECTEDINA
Esiste profondo interesse sui macrofagi intesi come target terapeutico nel cancro, in quanto i macrofagi infiltranti il tumore (TAM) favoriscono l’infiammazione, che a sua volta promuove il cancro. Gli stessi TAM sono stati implicati nella progressione del tumore e nella resistenza alle terapie antitumorali. Nello studio pubblicato sulla rivista Cancer Cell (leggi abstract), ricercatori di vari centri italiani di ricerca oncologica (Istituto Clinico e di Ricerca IRCCS di Rozzano, Istituto Mario Negri di Ricerche Farmacologiche, Ospedale Luigi Sacco e Università di Milano, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano), in collaborazione con colleghi olandesi e spagnoli, hanno dimostrato che trabectedina, un agente chemioterapico di origine marina recentemente approvato per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli e del tumore ovarico, può indurre una rapida e selettiva apoptosi delle cellule mielo-monocitarie, ma non nei neutrofili e linfociti, oltre a esercitare una modulazione del microambiente tumorale. Gli autori hanno esaminato il meccanismo d’azione di trabectedina in quattro modelli tumorali animali, evidenziando una riduzione selettiva di monociti e macrofagi nel sangue, milza e tumori, e una diminuzione dell’angiogenesi. Utilizzando cellule tumorali resistenti a trabectedina ed esperimenti di trasferimento o deplezione di cellule mieloidi, gli autori hanno anche dimostrato che la citotossicità esercitata sui fagociti mononucleati rappresenta un componente chiave dell’attività antitumorale. Trabectedina ha indotto attivazione dell’apoptosi caspase-8-dipendente. La selettività per i monociti è spiegata dall’espressione differenziale dei recettori del segnale e ‘decoy’ di TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand). La deplezione di monociti, che include i TAM, è stata anche osservata in 34 pazienti oncologici che hanno ricevuto trabectedina, come singolo trattamento, presso la Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori di Milano. I pazienti hanno ricevuto vari cicli di terapia con il farmaco alla dose di 1.3 mg/m2 ogni 3 settimane in infusione nelle 24 ore. I campioni di sangue, ottenuti prima e dopo la somministrazione di trabectedina, sono stati utilizzati retrospettivamente per la raccolta dei leucociti. In 19 pazienti (56%), l’agente ha indotto una riduzione dei monociti nel sangue (range: 30 – 77%). I risultati suggeriscono una possibile correlazione tra deplezione monocitaria e risposta al farmaco, che non è stata dimostrata, anche se è stato confermato un trend che non ha tuttavia raggiunto la significatività statistica (p = 0.078). In alcuni casi, i campioni tessutali di pazienti, prelevati prima e dopo il trattamento con trabectedina neoadiuvante, hanno evidenziato una drammatica riduzione della vascolarizzazione e dei macrofagi. In conclusione, le osservazioni di questo studio svelano una diversa prospettiva di utilizzo di trabectedina, anche in combinazione con terapie anti-angiogeniche, o come strumento per limitare la soppressione immunitaria cellulo-mediata mielo-monocitaria.