QUALE FARMACO E QUANDO SOMMINISTRARLO AI PAZIENTI CON MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF ?

Fino al 2011, esistevano limitate opzioni di trattamento per il melanoma metastatico, quando due nuovi agenti, ipilimumab e vemurafenib, sono stati approvati in seguito agli avanzamenti delle conoscenze sulla biologia del melanoma e sull’immunologia tumorale. Quasi il 50% dei melanomi ospita mutazioni nel gene BRAF, principalmente al codone 600, che risultano in un’attivazione costitutiva della via cellulare MAPK. I professori Sekwon Jang della Georgetown University School of Medicine di Washington e Michael B. Atkins del MedStar Washington Hospital Center hanno condotto una revisione dei dati attualmente disponibili per guidare al meglio la scelta della terapia iniziale e della sequenza dei trattamenti nei pazienti con melanoma portatori di mutazione BRAF Val600. Gli inibitori selettivi della mutazione BRAF Val600, vemurafenib e dabrafenib, hanno mostrato risposte tumorali maggiori, rispetto alla chemioterapia, favorendo un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale nei pazienti con malattia metastatica. L’attività antitumorale è stata osservata anche nelle metastasi cerebrali. La crescita di carcinomi cutanei a cellule squamose è, tuttavia, un effetto collaterale unico della terapia con inibitori BRAF, indotto da un’attivazione paradossale della via MAPK nelle cellule con mutazioni RAS. Anche trametinib, il cui target è MEK, a valle di BRAF, produce un beneficio di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia, sebbene le risposte tumorali siano meno frequenti di quelle osservate con inibitori BRAF. Malgrado la potente attività antitumorale, la maggior parte delle risposte a questi agenti è parziale e la progressione della malattia è osservata tipicamente dopo una mediana di 5 – 7 mesi. Sono stati identificati molteplici meccanismi di resistenza, tra cui quelli che portano a riattivazione della via MAPK e di altre vie intracellulari, come PI3K-AKT-mTOR e VEGF. Nella revisione pubblicata sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), gli autori ricordano che alcuni pazienti con melanoma con mutazione BRAF Val600 sembrano trarre beneficio anche dall’immunoterapia, con interleuchina-2 ad alto dosaggio e ipilimumab, che al contrario degli inibitori BRAF può produrre risposte complete durature.