HELICOBACTER PYLORI PROMUOVE LA CARCINOGENESI GASTRICA ATTRAVERSO L’ALTERAZIONE EPIGENETICA DI FOXD3

I risultati dello studio condotto da ricercatori della Chinese University di Hong Kong identificherebbero una via attraverso la quale alterazioni epigenetiche influirebbero sulla soppressione del tumore allo stomaco. La de-regolazione delle proteine Fox (‘forkhead box’), una famiglia di regolatori della trascrizione, preservata dal punto di vista evolutivo, conduce a tumorigenesi. Ancora poco è noto sulla regolazione o funzioni di queste proteine nella patogenesi del carcinoma gastrico ma è stata osservata un’ipermetilazione del promotore durante la gastrite indotta da Helicobacter pylori. Lo studio pubblicato sulla rivista Gastroenterology (leggi abstract) ha quindi esaminato se i geni de-regolati contribuiscano alla genesi del tumore gastrico. I ricercatori hanno utilizzato scansioni integrate dell’intero genoma per identificare geni ipermetilati concomitanti in topi con infezione da H. pylori e in campioni umani di carcinoma gastrico. Hanno inoltre analizzato il silenziamento epigenetico del gene in tessuti gastrici di pazienti con infezione da H. pylori, con gastriti, metaplasia intestinale, tumori gastrici o senza malattia (controlli). I geni target sono stati identificati con immunoprecipitazione della cromatina su ‘microarray’, espressione e ‘reporter’ analisi della luciferasi. In sintesi, le analisi del profilo di metilazione hanno identificato il promotore FOXD3 come unica regione genomica che presentava aumentata metilazione sia nei topi che nei campioni umani durante la progressione di tumori gastrici associati a H. pylori. La metilazione FOXD3 era anche correlata a un più breve intervallo di sopravvivenza nei pazienti con tumore gastrico. La de-metilazione genomica ha inoltre riattivato l’espressione di FOXD3 in linee cellulari di tumore gastrico e la sovra-espressione transgenica di FOXD3 ha significativamente inibito la proliferazione e l’invasione delle cellule tumorali gastriche e ridotto la crescita di tumori dopo xenotrapianto in topi, almeno parzialmente promuovendo l’apoptosi delle cellule tumorali. FOXD3 si è legato direttamente i promotori e ha attivato la trascrizione di geni che codificano per i regolatori della morte cellulare CYFIP2 e RARB. Inoltre, i livelli di mRNA di FOXD3, CYFIP2 e RARB sono risultati diminuiti nei campioni di tumore gastrico umano, rispetto a quelli di controllo. In conclusione, il controllo trascrizionale, mediato da FOXD3, dei soppressori tumorali è de-regolato dall’ipermetilazione indotta dall’infezione di H. pylori: questo potrebbe alterare l’equilibrio tra morte e sopravvivenza cellulare. I risultati di questo studio identificano, quindi, una via attraverso cui le alterazioni epigenetiche possono modificare la soppressione del tumore gastrico.