MIGLIORE SOPRAVVIVENZA CON INIBIZIONE MEK NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

Il 50% dei pazienti con melanoma avanzato presenta mutazioni attivanti della serin-treonin protein-chinasi B-RAF (BRAF). È stato anche osservato che la terapia con inibitori selettivi di BRAF migliora la sopravvivenza di questi pazienti, rispetto alla chemioterapia, ma le risposte sono spesso di breve durata. Vari studi hanno ipotizzato che l’inibizione MEK possa essere utile in questa popolazione di pazienti. I ricercatori afferenti al gruppo di studio METRIC (MEK versus DTIC or Taxol in Metastatic Melanoma) hanno randomizzato 2:1, in uno studio aperto di fase 3 pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo integrale), 322 pazienti con melanoma metastatico che presentava mutazione BRAF V600E o V600K a trametinib, un inibitore orale selettivo di MEK, o a chemioterapia. I pazienti hanno ricevuto trametinib (2 mg) per via orale una volta al giorno oppure dacarbazina (1000 mg/m² di superficie corporea) o paclitaxel (175 mg/m² di superficie corporea) per via endovenosa ogni 3 settimane. Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato permesso di scegliere in caso di progressione della malattia se ricevere trametinib (‘crossover’). Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, mentre la sopravvivenza globale era un endpoint secondario. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 4.8 mesi nel gruppo trametinib e di 1.5 mesi nei pazienti randomizzati a chemioterapia (hazard ratio per progressione o morte nel gruppo trametinib 0.45; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.33 – 0.63; p < 0.001). Dopo 6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale è risultato dell’81% nel gruppo trametinib e del 67% in quello a chemioterapia malgrado il ‘crossover’ (hazard ratio per morte 0.54; IC 95%: 0.32 – 0.92; p = 0.01). Rash cutaneo, diarrea ed edema periferico erano gli effetti tossici più comuni nei pazienti trattati con trametinib, che sono stati gestiti con interruzione o riduzione della dose; diminuzione asintomatica e reversibile della frazione di eiezione cardiaca ed effetti tossici oculari si sono manifestati meno frequentemente. Non sono state osservate neoplasie cutanee secondarie durante lo studio. In conclusione, rispetto alla chemioterapia, trametinib ha migliorato i tassi di sopravvivenza libera da progressione e globale nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K.