SPIEGANDO L’INSPIEGABILE: ANTICORPI EGFR NEL CANCRO COLORETTALE

L’editoriale a cura di Axel Grothey della Mayo Clinic di Rochester e Heinz-Josef Lenz dello USC Norris Comprehensive Cancer Center di Los Angeles, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (leggi testo integrale), prende in esame l’utilità della somministrazione di anticorpi monoclonali verso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR mAb, cetuximab e panitumumab) in pazienti con cancro al colon-retto in stadio avanzato. La scoperta che mutazioni del gene KRAS fossero fattori predittivi avversi per questa classe di farmaci nel tumore colorettale ha aperto la via alla ricerca traslazionale e clinica. Gli studi randomizzati con EGFR mAb hanno suggerito che 1) questi farmaci sono attivi come singolo agente o in combinazione con regimi contenenti irinotecan e oxaliplatino solo su tumori KRAS ‘wild-type’; 2) l’effetto sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) è indipendente dalla linea di terapia; 3) l’incremento del tasso di risposta con EGFR mAb in pazienti con tumore KRAS ‘wild-type’ è stato osservato anche in studi che non hanno mostrato un miglioramento della PFS o della sopravvivenza globale (OS); 4) cetuximab e panitumumab hanno la stessa attività. Rimangono ancora però molte questioni aperte malgrado l’ampia esperienza clinica. I risultati negativi ottenuti dallo studio COIN (Continuous Chemotherapy Plus Cetuximab, or Intermittent Chemotherapy With Standard Continuous Palliative Combination Chemotherapy With Oxaliplatin and a Fluoropyrimidine in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer) sembrano in contrasto con quelli dello studio CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) che ha utilizzato un regime contenente irinotecan. Lo studio randomizzato di fase II OPUS (Oxaliplatin and Cetuximab in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer) ha dimostrato che l’uso di cetuximab in combinazione a un regime contenente oxaliplatino produce un effetto peggiorativo nel tumore con mutazione KRAS, mentre lo studio in prima linea di fase III PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) ha dimostrato il beneficio dell’aggiunta di panitumumab a FOLFOX nei tumori KRAS ‘wild-type’ e ha confermato che nei tumori colorettali con mutazione KRAS l’aggiunta di EGFR mAb può ridurne l’efficacia. Infine lo studio di seconda linea PICCOLO (Panitumumab, Irinotecan & Ciclosporin in Colorectal Cancer Therapy; irinotecan with or without panitumumab) ha mostrato un effetto negativo simile su PFS e tassi di risposta nel tumore con mutazione KRAS. Nell’ambito adiuvante, l’aggiunta di cetuximab a FOLFOX non ha migliorato gli esiti del cancro al colon-retto in stadio III neanche in pazienti con tumori KRAS ‘wild-type’, ma in quelli con mutazione KRAS gli esiti erano peggiori, confermando i dati ottenuti nel cancro metastatico. Le recenti linee guida del National Comprehensive Cancer Network suggeriscono che cetuximab non debba essere combinato a oxaliplatino, malgrado permettano l’uso di panitumumab con FOLFOX sulla base dei risultati dello studio PRIME. Lo studio NORDIC (5-Fluorouracil/Folinate/Oxaliplatin [Eloxatin] [FLOX Regimen] Given Continuously or Intermittently, in Combination With Cetuximab [Erbitux] in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer), infine, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology e presentato in questa newsletter, aggiunge confusione ai risultati già complessi e in qualche modo inconcludenti sull’uso di EGFR mAb nel cancro colorettale. In questo studio di fase III di prima linea, cetuximab è stato aggiunto a fluorouracile (FU)/FLOX in bolo, una combinazione comunemente utilizzata nei Paesi scandinavi ma non in altre parti del mondo. Dallo studio NORDIC è emerso che la mutazione KRAS è marcatore predittivo negativo per l’uso di EGFR mAb, ma il numero di pazienti nei due bracci principali (FLOX e FLOX+cetuximab) con tumori che presentano mutazione KRAS diminuisce il potere dello studio. I risultati dubbi di questo studio sono molteplici: è l’unico studio che mostra un beneficio con EGFR mAb sui tumori con mutazione KRAS e l’unico in cui la risposta è più alta rispetto ai tumori KRAS ‘wild-type’. Si potrebbe pensare che questa sia l’eccezione che conferma la regola, ma è indubbia la validità dello studio che è stato molto ben pianificato da un gruppo di ricerca di tutto rispetto. Degno di nota, però, è il fatto che solo i dati relativi allo stato KRAS non sono in linea con i risultati di altri studi, inclusa la prognosi sfavorevole dei pazienti con mutazioni KRAS. I risultati inaspettati dello studio NORDIC sono difficilmente attribuibili all’uso di oxaliplatino incluso nel FLOX: i dati correlano meglio con la fluoropirimidina piuttosto che con irinotecan o oxaliplatino. L’aggiunta di cetuximab al bolo di FU in regimi contenenti capecitabina non è stata associata ad un aumento dell’efficacia, mentre l’infusione sembra più ottimale all’uso di EGFR mAb. Questa ipotesi è supportata dallo studio COIN, in cui due terzi dei pazienti sono stati trattati con capecitabina e oxaliplatino e il resto con regimi tipo FOLFOX, gruppo che ha mostrato un beneficio maggiore. Altra spiegazione sta nel meccanismo biochimico chiave che differisce tra somministrazione in bolo o infusione prolungata di FU, in quanto l’incorporazione di fluorouridina trifosfato nell’RNA sembra essere il principale meccanismo d’azione coinvolto nel primo tipo e l’inibizione di timidilato sintetasi nel secondo. E questo può avere implicazioni sull’interazione di FU che mostra una relazione inversa sull’efficacia nel cancro colorettale, che può essere ridotta da inibitori di EGFR. Inoltre, è interessante notare che oxaliplatino come singolo agente mostra attività limitata sul cancro colorettale e l’efficacia dipende dalla combinazione con altro agente, più spesso fluoropirimidina. In questo modo oxaliplatino e irinotecan differiscono enormemente: il secondo ha attività nota come singolo agente e può essere usato come base per la successiva aggiunta di EGFR mAb. L’influenza di oxaliplatino sugli esiti dei pazienti non può essere separata da fluoropirimidina e ciò può spiegare la parziale inefficacia osservata negli studi che hanno esaminato regimi chemioterapici contenenti oxaliplatino con EGFR mAb. Inoltre, la mutazione KRAS è stata associata a diminuita sensibilità ai derivati del platino e spiegherebbe una potenziale interazione negativa degli inibitori di EGFR con oxaliplatino ma non con irinotecan in questi pazienti. I risultati inaspettati del NORDIC e di altri studi hanno stimolato la ricerca di nuovi modelli preclinici e traslazionali per esaminare l’interazione tra nuovi agenti biologici e il loro target o con la chemioterapia convenzionale che rimane un punto fermo del trattamento per il cancro del colon-retto anche nel futuro più prossimo. La sfida è ora identificare i pazienti che più possono beneficiare di uno specifico intervento clinico. Lo sviluppo di nuovi modelli preclinici potrà forse migliorare le conoscenze dei meccanismi molecolari coinvolti nell’interazione tra inibitori EGFR e agenti citotossici, avvicinandosi alla terapia personalizzata per questo tipo di cancro.