CHEMIORESISTENZA E MUTAZIONI DI TFAP2E-DKK4 NEL CANCRO COLORETTALE

L’ipermetilazione del gene che codifica per il fattore di trascrizione AP-2 epsilon (TFAP2E) è stata associata a non responsività clinica, mediata prevalentemente da DKK4 (dickkopf homolog 4 protein), al fluorouracile. La chemioterapia per il tumore avanzato del colon-retto prolunga la sopravvivenza dei pazienti, anche se, al momento, non sono ancora stati identificati fattori predittivi di risposta al trattamento sistemico. Alterazioni genomiche ed epigenetiche di TFAP2E sono frequenti nei tumori umani e DKK4 rappresenta un potenziale target a valle (‘downstream’) di TFAP2E, in quanto coinvolto nella resistenza alla chemioterapia. Vari gruppi universitari tedeschi, in collaborazione con ricercatori irlandesi e statunitensi, hanno esaminato espressione, metilazione e funzione di TFAP2E in linee cellulari di cancro colorettale in vitro e in 220 pazienti con il tumore (coorte iniziale di 74 pazienti e altre 4 coorti) sottoposti a chemioterapia o radio-chemioterapia. Nello studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract originale), l’ipermetilazione di TFAP2E è stata osservata in 38 dei primi 74 pazienti (51%) ed è stata associata a una ridotta espressione di TFAP2E sia in campioni di cancro colorettale primario e metastatico che in linee cellulari. Le linee cellulari di cancro colorettale che sovra-esprimevano DKK4 hanno mostrato aumentata chemioresistenza a fluorouracile, ma non a irinotecan od oxaliplatino. Nelle altre quattro coorti di pazienti, l’ipermetilazione di TFAP2E è stata significativamente associata a mancata risposta alla chemioterapia (p < 0.001). Al contrario, la probabilità di risposta nei pazienti che presentavano ipometilazione è stata approssimativamente 6 volte maggiore rispetto all’intera popolazione (stima del rapporto di rischio globale 5.74, intervallo di confidenza: 3.36 – 9.79). Le alterazioni epigenetiche di TFAP2E erano indipendenti dalle mutazioni dei geni regolatori chiave tumorali, da instabilità dei microsatelliti e da geni che alterano il metabolismo del fluorouracile. In conclusione, lo studio conferma l’associazione alla mancata risposta clinica al fluorouracile dei pazienti con cancro colorettale che presentano ipermetilazione di TFAP2E: gli esami funzionali confermano che la resistenza TFAP2E-dipendente è mediata da DKK4. In questi pazienti, DKK4 rappresenta quindi un nuovo target per lo sviluppo di terapie innovative atte a contrastare la resistenza al farmaco mediata da TFAP2E.