ASSOCIAZIONE DI nab-PACLITAXEL A GEMCITABINA NEL CANCRO AVANZATO DEL PANCREAS
Per l’attività anti-tumorale e la tollerabilità degli effetti avversi, il regime di nab-paclitaxel (paclitaxel legato ad albumina in nanoparticelle) associato a gemcitabina è stato approvato per il proseguimento dello studio clinico alla fase III. Gli obiettivi dello studio di fase I/II, pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract originale), erano identificare la massima dose tollerata (MTD) e le tossicità che limitano la dose di nab-paclitaxel da associare a gemcitabina in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico e valutare i dati di efficacia e sicurezza di questo regime. Lo studio clinico ha inoltre valutato la risposta alla PET (positron emission tomography), i livelli di SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) e CA19-9 in relazione all’efficacia anti-tumorale del trattamento. Studi preclinici hanno anche esaminato le modificazioni che coinvolgono lo stroma pancreatico e l’assorbimento di farmaco. Nello studio di fase I, i pazienti con adenocarcioma duttale pancreatico in stadio avanzato, non trattati precedentemente, hanno ricevuto nab-paclitaxel a dosi crescenti di 100, 125 o 150 mg/m2, seguito da 1000 mg/m2 gemcitabina ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni. I ricercatori statunitensi e i colleghi spagnoli hanno esaminato un totale di 67 pazienti che hanno ricevuto le tre dosi di nab-paclitaxel (rispettivamente 20, 44 e 3 pazienti). La MTD di nab-paclitaxel è risultata di 125 mg/m2 somministrata in associazione a 1000 mg/m2 di gemcitabina una volta a settimana per 3 settimane ad ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Sepsi e neutropenia erano le tossicità che limitavano la dose. Nello studio di fase II, nab-paclitaxel alla dose indicata dalla MTD (125 mg/m2) ha mostrato nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico un tasso di risposta del 48% (21 di 44), una sopravvivenza globale (OS) mediana di 12.2 mesi (IC 95%: 8.9 – 17.9) e una sopravvivenza a 1 anno del 48%. Il tasso di controllo globale della malattia è stato del 68% (30 di 44 pazienti) mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era di 7.9 mesi (IC 95%: 5.8 – 11.0). Una OS migliore è stata osservata nei pazienti che avevano mostrato risposta metabolica completa alla PET-FDG (con [(18)F]-fluorodeossiglucosio). La rapida riduzione dei livelli di CA19-9 è stata correlata all’incremento del tasso di risposta, alla PFS e alla OS. I 36 pazienti, nei quali sono stati valutati i livelli di SPARC, sono stati classificati ‘high-SPARC’ (z-score medio ≥ 0, n = 19) o ‘low-SPARC’ (z-score medio < 0, n = 17): la OS mediana è risultata di 17.8 mesi nel gruppo ‘high-SPARC’ e di 8.1 mesi nel ‘low-SPARC’ (p = 0.0431). Il livello di SPARC è stato confermato quale fattore predittivo di OS in un modello di regressione multivariata di Cox, dopo correzione per covariate cliniche quali sesso, razza, età, trattamento e livelli basali di CA19-9 (p = 0.041). Inoltre, la presenza di SPARC nello stroma è stata correlata a una migliore OS (p = 0.013), ma non esisteva correlazione con i livelli di SPARC nelle cellule tumorali (p = 0.15). Questa osservazione è particolarmente interessante, perché storicamente l’espressione di SPARC nello stroma, e non nel tumore, è associata a sopravvivenza più breve, e suggerirebbe un meccanismo per nab-paclitaxel associato a gemcitabina in grado di invertire il risultato. E l’espressione stromale di SPARC potrebbe essere un importante marcatore di attività di questo regime terapeutico. In uno studio preclinico, topi dopo impianto di cancro pancreatico umano erano stati trattati con i farmaci in studio: in questi animali, nab-paclitaxel da solo o in combinazione con gemcitabina ha ridotto lo stroma desmoplastico. È stato anche osservato un incremento di 2.8 volte della concentrazione intratumorale di gemcitabina nei topi che hanno ricevuto nab-paclitaxel, rispetto a quelli che hanno ricevuto solo gemcitabina. Uno studio internazionale, randomizzato, di fase III è già stato avviato per confermare i dati osservati in questo studio.