ASSOCIAZIONE DI BORTEZOMIB A RITUXIMAB NEL TRATTAMENTO DEL LINFOMA FOLLICOLARE

Sebbene un regime con bortezomib e rituximab sia utilizzabile, il beneficio sulla sopravvivenza libera da progressione rispetto al solo rituximab non è risultato pari alle aspettative. Il regime potrebbe però rappresentare una nuova opzione di trattamento da aggiungere all’armamentario già a disposizione degli ematologi, specialmente in alcuni sottogruppi di pazienti. Bortezomib e rituximab hanno mostrato attività additiva in modelli preclinici di linfoma e si sono dimostrati attivi e generalmente ben tollerati in uno studio randomizzato di fase 2 su pazienti con linfoma follicolare e della zona marginale. I ricercatori che hanno partecipato allo studio multicentrico di fase 3, LYM-3001, hanno comparato l’efficacia e la sicurezza di rituximab da solo o in combinazione con bortezomib in pazienti con linfoma follicolare refrattario o in recidiva. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract originale), pazienti naïve o sensibili a rituximab, di età superiore a 18 anni, con recidiva di linfoma follicolare di grado 1 o 2 sono stati randomizzati (1:1) a ricevere nei 5 cicli di 35 giorni rituximab in infusione endovenosa (375 mg/m² ai giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e al giorno 1 dei cicli 2 – 5), da solo o in associazione a bortezomib (1.6 mg/m², con iniezione endovenosa, ai giorni 1, 8, 15 e 22 di tutti i cicli). La randomizzazione è stata stratificata secondo punteggio FLIPI, precedente uso di rituximab, tempo intercorso dall’ultima terapia e regione interessata. L’assegnazione del trattamento si basava su una schedula generata da computer, preparata dallo sponsor dello studio, dove pazienti e medici curanti erano a conoscenza dell’allocazione del trattamento. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, con analisi ‘intention-to-treat’. Tra il 10 aprile 2006 e il 12 agosto 2008, sono stati randomizzati 676 pazienti a solo rituximab (n = 340) o bortezomib e rituximab (n = 336). Dopo un follow-up mediano di 33.9 mesi (IQR: 26.4 – 39.7), la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 11.0 mesi (IC 95%: 9.1 – 12.0) nel gruppo a rituximab e di 12.8 mesi (IC 95%: 11.5 – 15.0) in quello trattato con la combinazione dei due farmaci (hazard ratio 0.82, IC 95%: 0.68 – 0.99; p = 0.039). La grandezza del beneficio clinico sulla sopravvivenza libera da progressione non è stata così ampia rispetto al miglioramento anticipato e predefinito del 33%. I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento (range 1 – 5): 245 dei 339 pazienti trattati con rituximab (72%) e 237 dei 334 trattati con la combinazione (71%) hanno completato i 5 cicli. Tra i pazienti che non hanno completato i 5 cicli, la maggior parte ha interrotto anticipatamente per progressione della malattia (77 pazienti nel gruppo rituximab [23%] e 56 nel gruppo bortezomib-rituximab [17%]). Le percentuali di eventi avversi di grado 3 o più alto (21%, cioè 70 dei 339 pazienti trattati con rituximab, vs 46%, cioè 152 dei 334 trattati con la combinazione) ed eventi avversi seri (11%, cioè 37 pazienti vs 18% [59] , rispettivamente nel gruppo rituximab vs bortezomib-rituximab) erano più basse nel gruppo trattato con solo rituximab. I più comuni eventi avversi di grado 3 o più alto erano neutropenia (15 pazienti nel gruppo rituximab [4%] e 37 nel gruppo bortezomib-rituximab [11%]), infezioni (15 [4%] vs 36 [11%), diarrea (nessun paziente vs 25 [7%]), herpes zoster (uno [< 1%] vs 12 [4%]), nausea e vomito (2 [< 1%] vs 10 [3%]) e trombocitopenia (2 [< 1%] vs 10 [3%]). Nessun evento avverso individuale grave è stato registrato da più di 3 pazienti nel gruppo rituximab, mentre nel gruppo trattato con bortezomib e rituximab solo polmonite (7 pazienti [2%]) e piressia (6 pazienti [2%]) si sono manifestate in più di 5 pazienti. In questo gruppo, 57 dei 334 pazienti (17%) hanno manifestato neuropatia periferica (comprensiva di neuropatia sensoria, motoria e senso-motoria), di cui 9 (3%) con grado 3 o più alto, rispetto a 3 dei 339 pazienti (1%) nel gruppo trattato con solo rituximab (nessun evento avverso di grado ≥ 3). Nessun paziente in questo gruppo, ma 3 (1%) nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci, è deceduto per eventi avversi che sono stati considerati probabilmente legati al trattamento.