INSTABILITÀ GENOMICA NEL CANCRO METASTATICO DEL PANCREAS

Il tumore al pancreas è una neoplasia molto aggressiva e accompagnata da una mortalità a 5 anni del 97-98%, principalmente a causa delle manifestazioni metastatiche. Un fattore da considerare è che solo una minima parte dei pazienti risponde alla chemioterapia o alla radioterapia. Vari studi hanno indicato un panorama genomico complesso in questo tipo di tumore, con frequenti alterazioni del numero di copie e di mutazioni puntuali, mentre il riarrangiamento genomico non era stato ancora descritto. Malgrado l’importanza clinica delle metastasi, rimangono questioni fondamentali circa le strutture clonali dei tumori metastatici, incluse le relazioni filogenetiche tra metastasi, la scala di evoluzione parallela in siti metastatici e primari e le modalità di diffusione del tumore. La rivista medico-scientifica Nature ha dedicato due articoli al cancro pancreatico metastatico. Ricercatori britannici (Wellcome Trust Sanger Institute, University of Cambridge e Institute for Cancer Research) e statunitensi (Johns Hopkins Medical Institutions) hanno sfruttato le conoscenze di sequenziamento del DNA per analizzare il riarrangiamento genomico in 13 pazienti con cancro pancreatico e per esplorare le relazioni tra cloni nelle metastasi. I risultati di questo primo studio (leggi abstract originale) indicano che il tumore acquisisce riarrangiamenti caratteristici della disfunzione del telomero e del controllo anomalo del ciclo cellulare, in particolare un’alterazione della transizione tra fase G1 e S con checkpoint G2-M intatti. Queste modifiche portano all’amplificazione di geni tumorali e si manifestano principalmente nelle fasi precoci dello sviluppo tumorale piuttosto che negli stadi tardivi della malattia. L’instabilità genomica persiste con la diffusione del cancro nell’organismo, secondo un’evoluzione continua, parallela e anche convergente tra le varie metastasi. Gli stessi ricercatori hanno evidenziato un’eterogeneità genetica nelle cellule che danno origine alle metastasi. Hanno osservato che la diffusione della metastasi può richiedere mutazioni diverse da quelle necessarie per lo sviluppo del tumore primario e che le linee filogenetiche tra metastasi mostrano derivazioni organo-specifiche. Nel secondo studio pubblicato su Nature (leggi abstract originale), gli autori (Johns Hopkins Medical Institutions, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Harvard University negli Stati Uniti e University of Edinburgh in Scozia) hanno valutato i dati ottenuti dal sequenziamento dei genomi di sette metastasi di cancro pancreatico e osservato che le popolazioni di cloni che originano le metastasi distanti sono già rappresentate nel carcinoma primario, ma questi cloni sono geneticamente evoluti dai cloni originari parentali non metastatici. Quindi, l’eterogeneità genetica delle metastasi riflette quella insita nel carcinoma primario. L’analisi quantitativa temporale dell’evoluzione genetica del cancro pancreatico ha rivelato che intercorrono almeno 10 anni (media 11.7) tra la mutazione iniziale e la nascita della cellula parentale non metastatica, cioè lo sviluppo del tumore, e almeno altri 5 (media 6.8 anni) per l’acquisizione della capacità metastatica, cioè della diffusione ad altri organi. La morte del paziente, poi, avviene mediamente dopo due anni. I risultati dei due studi, quindi, offrono nuove informazioni sulle caratteristiche genetiche di progressione del tumore pancreatico e definiscono un’ampia finestra temporale che può essere utilizzata, in un futuro prossimo, per la diagnosi precoce nella prevenzione delle morti dovute alla malattia metastatica.