INIBIZIONE DEL GENE BRAF NEL MELANOMA METASTATICO
Il trattamento del melanoma metastatico in portatori di mutazione V600E del gene BRAF (serine–threonine protein kinase B-RAF) con un inibitore specifico porta a regressione parziale o completa del tumore in una elevata percentuale dei pazienti. L’opportunità di osservare mutazioni somatiche del gene BRAF in gran parte dei melanomi ha permesso di testare terapie target specifiche per la cura di questo tumore. Ricercatori dei maggiori centri oncologici statunitensi hanno condotto uno studio clinico multicentrico di fase I, di incremento della dose di PLX4032 (inibitore orale del gene BRAF mutato, conosciuto anche come RG7204), seguito dalla fase di estensione con la massima dose somministrabile senza effetti avversi (e dose raccomandata per la fase 2 dello studio). I pazienti hanno ricevuto PLX4032 due volte al giorno fino a progressione della malattia. Analisi farmacocinetiche e determinazioni della risposta tumorale sono state condotte in tutti i pazienti. In pazienti selezionati, la biopsia tumorale è stata eseguita prima e durante il trattamento con il nuovo farmaco per verificare l’inibizione di BRAF. Lo studio pubblicato nella rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract originale) ha coinvolto 55 pazienti (49 dei quali con melanoma) arruolati alla fase di incremento della dose e altri 32 (tutti con melanoma metastatico), che presentavano mutazione BRAF V600E, arruolati nella fase di estensione. La dose raccomandata per la fase 2 era di 960 mg x 2 volte al giorno, con dosi superiori limitate dalla comparsa di rash cutaneo, affaticamento e artralgia di grado 2 o 3. Tra i 16 pazienti con melanoma portatori di mutazione BRAF V600E, nello studio di incremento della dose, che ricevevano dosi superiori o uguali a 240 mg x 2 volte al giorno di PLX4032, 10 hanno mostrato risposta parziale e uno risposta completa e tra i 32 pazienti coinvolti nella fase di estensione, 24 hanno risposto parzialmente e 2 completamente al trattamento. La stima della sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata superiore a 7 mesi.