L’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) rappresenta la quarta causa di morte per cancro negli USA e l’incidenza è in costante aumento. Per i pazienti con malattia localizzata la chirurgia e il trattamento sistemico costituiscono la miglior opportunità per raggiungere un controllo di malattia duraturo, seppure più del 76% dei pazienti svilupperà metastasi a distanza con un importante impatto sulla overall survival (OS). Tuttavia, la chirurgia è associata a un tasso considerevole di morbidità, perdita funzionale e peggioramento della quality of life (QoL). Le complicanze, inoltre, possono ritardare l’avvio della terapia sistemica quando la malattia è ancora micrometastatica e suscettibile di chemioterapia. A differenza della radioterapia (RT) a dosi standard (52-72 Gy della dose biologica efficace, BED), la RT ablativa (A-RT) eroga almeno 100-Gy BED, dimostrando nei pazienti con malattia localmente avanzata un tasso di OS a 2 anni del 39% con preservazione della QoL.
Reyngold et al. hanno pubblicato recentemente su JAMA Oncology i risultati di uno studio retrospettivo che ha valutato l’efficacia della A-RT come approccio alternativo alla chirurgia in pazienti con PDAC localizzato ineleggibili per chirurgia. La coorte ha incluso 25 pazienti con stadio T1-2 N0-1 M0 trattati con A-RT presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center da Giugno 2016 a dicembre 2022. I pazienti sono stati considerati ad alto rischio chirurgico (in particolare a causa del rischio intraoperatorio di morte, soprattutto su base cardiaca) e, dopo discussione multidisciplinare, indirizzati a trattamento con A-RT. L’endpoint primario è rappresentato dall’OS, mentre i secondari sono il tasso di risposte obiettive (ORR), l’incidenza cumulativa di progressione locale, la progression-free survival (PFS) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS). L’età mediana era di 80 anni e l’80% dei pazienti presentava un Karnofsky Performance Status inferiore o uguale a 80; la maggior parte presentava una lesione alla testa del pancreas (80%), 60% aveva una malattia T2 e il 16% aveva linfonodi positivi. Il 68% del campione aveva ricevuto chemioterapia neoadiuvante, la maggior parte con lo schema gemcitabina più nab-paclitaxel.
Nel complesso su 20 dei 25 pazienti è stato valutato il tasso di risposte: 2 risposte complete, 5 risposte parziali e 12 stabilità di malattia. La DMFS mediana è stata di 8 mesi (95% CI 4.9-22), la PFS mediana di 7.9 mesi (95% CI 4.8-22 mesi) e la OS di 21.7 mesi (95% CI 11.3-41.3) con un tasso di OS a 1 e 2 anni rispettivamente del 65.5% e 43.7%. In analisi univariata per i fattori associati al controllo locale della malattia, la dimensione del tumore primario e la percentuale di coverage con l’80% della RT prescritta sono risultati statisticamente significativi. Il tasso cumulativo di eventi avversi di grado 3 o superiore attribuibile alla A-RT è stato del 12%, di cui 2 sanguinamenti gastrointestinali.
L’approccio non operativo basato su A-RT potrebbe rappresentare un’opzione valida e preziosa per pazienti che, pur avendo un tumore tecnicamente resecabile, presentano comorbidità significative, età avanzata o per coloro che rifiutano l’intervento chirurgico; inoltre la A-RT è in grado di erogare dosi elevate di radiazioni ottenendo un buon controllo locale di malattia e fornire un profilo di tossicità post trattamento potenzialmente migliore rispetto alla chirurgia permettendo l’avvio di trattamenti sistemici in modo precoce. Tuttavia, sono diversi i limiti dello studio: disegno retrospettivo, monocentrico e campione poco numeroso e scarsamente eterogeneo. Molti sono poi i punti critici che vanno considerati. A differenza dell’intervento chirurgico che ci fornisce una stadiazione patologica utile dal punto di vista prognostico e per la scelta della terapia adiuvante, la A-RT precluderebbe questa opportunità; inoltre, la valutazione della risposta post radioterapia potrebbe risultare più complicata e di difficile interpretazione (persistenza di neoplasia versus tessuto cicatriziale). Allo stesso tempo non sono ancora ben noti quali potrebbero essere gli eventi avversi a lungo termine, soprattutto in termini di tossicità sugli organi adiacenti (vie biliari, stomaco, duodeno).
Naturalmente saranno necessari studi prospettici randomizzati per confrontare A-RT e chirurgia e, in prospettiva futura, sarà fondamentale ottimizzare le tecniche radioterapiche e identificare biomarcatori utili per selezionare quei pazienti che meglio possono beneficiare di questo trattamento meno invasivo.

Il trattamento dei tumori cutanei a cellule squamose (cSCC) con l’immunoterapia ha impresso una evoluzione significativa nel panorama terapeutico di queste neoplasie. Infatti, ad oggi sono stati approvati dall’FDA e dall’EMA con l’indicazione in prima linea nelle forme localmente avanzate o metastatiche non candidate a trattamenti curativi, due inibitori dei checkpoint immunitari, il cemiplimab ed il pembrolizumab. Tuttavia, la resistenza primaria o acquisita interesserà circa il 50% dei pazienti. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che la soppressione dei meccanismi di trasmissione del segnale mediati da EGFR riducono i processi di immune-escape ed inducono la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.
Lo studio I-TACKLE, uno studio multicentrico italiano, di fase II, a braccio singolo, si è posto come obiettivo quello di verificare se l’aggiunta di cetuximab al pembrolizumab fosse in grado di superare la resistenza all’immunoterapia (immune-escape).
I pazienti arruolati nello studio ricevevano pembrolizumab ogni 3 settimane e successivamente nei pazienti in progressione o in stabilità di malattia era aggiunto cetuximab. La prima rivalutazione era eseguita a 9 settimane e le successive ogni 6 settimane. L’endpoint principale dello studio era l’ORR per singolo agente o per la combinazione mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dalla safety, dalla PFS, dalla OS e dalla durata della risposta.
Da gennaio 2019 ad aprile 2021 sono stati arruolati 43 pazienti con età mediana di 79 anni (range 48-96); il 70% dei pazienti aveva malattia localmente avanzata della regione testa-collo, il 23% era localizzato a livello degli arti ed il restante 7% al tronco. Il 90% dei pazienti aveva eseguito chirurgia, il 49% radioterapia ed il 16% chemioterapia.
Ad un follow up di 16 mesi (range 1-28), 43 pazienti avevano ricevuto almeno una dose di pembrolizumab mentre 23 hanno ricevuto la combinazione Pembrolizumab+Cetuximab. In particolare, 21 su 23 pazienti presentavano una resistenza primaria.
La percentuale di ORR era del 63% con un DCR dell’86%: 44% con risposta al pembrolizumab e 38% alla combinazione. Nel gruppo di combinazione, ad un follow up di 9 mesi (range 1-28), si osservava una risposta nel 44% dei casi.
Nell’intera popolazione, la percentuale di RC era del 35% mentre le RP erano del 28% e le stabilità erano osservate nel 37% dei casi e la PFS era di circa 10 mesi.
In relazione alla safety, gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento si osservavano nel 16% dei casi e due pazienti avevano sospeso definitivamente il trattamento.
Lo studio, pertanto, seppur con le limitazioni relative al disegno a braccio singolo, al ridotto campione, ha dimostrato la fattibilità della combinazione in termini di attività, tollerabilità ed alla dimostrata possibilità di revertare la resistenza all’immunoterapia anche in una popolazione fragile per età e comorbidità. Sarà interessante, pertanto, una sua validazione su un campione più ampio nell’ambito di uno studio prospettico, randomizzato.