Osimertinib sulla base dello studio di fase III ADAURA è raccomandato quale trattamento adiuvante per tre anni nei pazienti con NSCLC EGFR mutato in stadio IB-IIIA resecato che abbiano ricevuto o meno chemioterapia adiuvante. In particolare, osimertinib ha mostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) ed un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS). Inoltre, è stata osservata una tendenza ad un aumento degli eventi di recidiva o morte dopo il completamento dei tre anni di trattamento con osimertinib, suggerendo che alcuni pazienti potrebbero beneficiare di un trattamento più duraturo. Tuttavia, al momento non sono noti i fattori predittivi in grado di identificare i pazienti che trarrebbero beneficio da un trattamento di durata maggiore.
Il follow-up standard dopo terapie con intento curativo include l’imaging radiografico periodico; tuttavia, quest’ultimo rileva solo la malattia macroscopica e la frequenza ottimale delle scansioni radiologiche rimane incerta. Il DNA tumorale circolante (ctDNA), invece, può essere ottenuto tramite biopsia liquida, rappresentando uno strumento minimamente invasivo per valutare il carico tumorale e le alterazioni genomiche. La rilevazione del ctDNA dopo un trattamento con intento curativo (Molecular Residual Disease, MRD) potrebbe essere un biomarcatore predittivo di recidiva precoce, con la possibilità di influenzare il trattamento e migliorare la prognosi del paziente.
Questo studio ha valutato la possibilità di prevedere la recidiva di malattia durante e dopo il trattamento adiuvante attraverso la ricerca della MRD su plasma in una coorte di pazienti dello studio ADAURA.
Nello studio ADAURA sono stati randomizzati 682 pazienti con NSCLC non squamoso con mutazioni comuni di EGFR in stadio IB-IIIA resecato, sottoposti o meno a chemioterapia adiuvante. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere osimertinib 80 mg al giorno o placebo, per una durata di 36 mesi. Circa il 35% dei pazienti randomizzati (n=239) aveva campioni appaiati di tessuto tumorale, DNA germinale e plasma per lo sviluppo di pannelli custom tumore-specifici. Successivamente, i pannelli sono stati progettati e validati con successo per 220 dei 239 pazienti nei gruppi osimertinib (n=112) e placebo (n=108) e hanno composto il set di analisi MRD. I campioni di plasma al basale sono stati raccolti il giorno della randomizzazione e successivamente ogni 12 settimane per tutta la durata del trattamento adiuvante, poi ogni 24 settimane fino a 5 anni e successivamente ogni 52 settimane durante il follow-up, con cadenza quasi sovrapponibile alle rivalutazioni strumentali TC, fino a recidiva o termine dello studio.
Complessivamente, l’8% (18/220) dei pazienti di entrambi i gruppi aveva MRD rilevata alla randomizzazione (5 pazienti nel gruppo osimertinib e 13 pazienti nel gruppo placebo). Tra questi, circa il 61% aveva una neoplasia in stadio IIIA e il 39% in stadio II. In particolare, tra i 5 pazienti con MRD basale trattati con osimertinib, 4 hanno ottenuto una clearance dopo l’inizio del trattamento, mentre nessuno ha ottenuto una clearance nel gruppo placebo. Un totale di 17 su 18 pazienti con MRD al basale hanno sviluppato un evento DFS (4 pazienti nel gruppo osimertinib e tutti i pazienti nel gruppo placebo), sebbene la DFS sia risultata più lunga per i pazienti trattati con osimertinib.
Rispetto alla popolazione generale studiata (n=220), gli eventi di MRD sono stati rilevati nel 31% dei pazienti di entrambi i gruppi durante il periodo di analisi (randomizzazione, terapia adiuvante e follow-up), in percentuale maggiore nel gruppo placebo (69%) rispetto ad osimertinib (25%,). A 3 anni, la percentuale di pazienti liberi da eventi MRD/DFS è risultata dell’86% nel gruppo osimertinib rispetto al 36% nel gruppo placebo (HR 0.23; 95% CI, 0.15–0.36). Tra i pazienti trattati con osimertinib che hanno avuto un evento MRD, questo si è verificato prevalentemente dopo la fine dell’adiuvante (19/28, 68%), in particolare con maggior frequenza entro un anno dalla fine (11/19, 58%). È stato inoltre valutata la possibilità di predire la recidiva di malattia confrontando l’insorgenza degli eventi di MRD post-randomizzazione (recidiva molecolare) con gli eventi di DFS (recidiva clinica o morte). La rilevazione di MRD ha mostrato una sensibilità del 65% e una specificità del 95% nel predire la DFS, e ha preceduto un evento di DFS con una mediana di 4.7 mesi (95% CI, 2.2–5.6).
In conclusione, la rilevazione e monitoraggio della MRD offre un valido strumento per predire il rischio di recidiva in pazienti con NSCLC EGFR-mutato che hanno ricevuto osimertinib adiuvante, con il potenziale di personalizzare il trattamento post-adiuvante identificando i pazienti ad alto rischio che potrebbero beneficiare di un trattamento adiuvante prolungato o consentendo di adottare strategie di de-escalation nei pazienti a più basso rischio.

 

Zongertinib (BI 1810631) è un TKI di nuova generazione, a somministrazione orale, che inibisce selettivamente ed irreversibilmente HER2 risparmiando EGFR, quindi con un profilo di tossicità atteso favorevole, e che in studi preclinici ha dimostrato di indurre una regressione delle cellule tumorali con alterazioni di HER2.
Beamion-Lung1 è uno studio first-in-human multicentrico e multicoorte di fase Ia/Ib, con una fase Ib tuttora in corso, che valuta zongertinib in pazienti con tumori solidi con alterazioni di HER2. In questo lavoro sono riportati i risultati della fase Ia di dose escalation.
Sono stati inclusi pazienti affetti da tumori solidi avanzati con alterazioni di HER2 (iperespressione, amplificazione o mutazioni), refrattari o non candidabili a terapia standard. Erano eleggibili anche pazienti con riarrangiamenti del gene NRG1 in quanto si tratta di un ligando di HER3, che dimerizza con HER2 attivando la via di segnalazione, e altri TKI attivi contro HER2 hanno dimostrato in modelli preclinici un’attività anche contro questa alterazione. I pazienti con metastasi cerebrali erano eleggibili se asintomatiche o radiotrattate da almeno una settimana.
L’endpoint primario dello studio era la dose massima tollerata (MTD) fissata sulla base del numero di tossicità dose-limitanti (DLTs). Endpoint secondari erano il numero di pazienti con DLTs durante l’intero periodo di trattamento e la farmacocinetica (PK). Come ulteriori endpoint sono stati valutati il tasso di risposte obiettive (ORR), il tasso di controllo di malattia (DCR), la durata dell’ORR e del DCR. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo intercorso dalla prima somministrazione fino alla progressione extracerebrale o alla morte per qualsiasi causa, è stata valutata come endpoint esploratorio.
Zongertinib è stato somministrato in cicli di 21 giorni alla dose iniziale di 15 mg due volte al giorno o 60 mg una volta al giorno. Sono state poi testate dosi di 30, 60, 10 e 150 mg due volte al giorno e 120, 180, 240 e 300 mg una volta al giorno. I pazienti potevano proseguire il trattamento fino a progressione, ritiro del consenso o tossicità inaccettabile; era tuttavia possibile, a discrezione dell’investigatore, proseguire il farmaco oltre la progressione in caso di beneficio clinico mantenuto.
Sono stati trattati 105 pazienti, di cui 54 (51%) con tumore del polmone, 14 (13%) con tumore del colon-retto e 12 (11%) con tumore della mammella. Il 55% dei pazienti aveva una mutazione di HER2, mentre il 17% presentava un riarrangiamento del gene HER2 o NRG1. Solo un numero limitato di pazienti era stato testato per amplificazioni e iperespressioni di HER2. Tra i 54 pazienti con NSCLC, 43 presentavano una mutazione di HER2. 46 pazienti, di cui 19 con NSCLC HER2 mutato, erano pretrattati con farmaci anti-HER2 quali trastuzumab, trastuzumab deruxtecan, pertuzumab, trastuzumab emtansine (TDM1) o pyrotinib.
La durata media del trattamento con zongertinib è stata di 4.2 mesi, con 47 pazienti ancora in trattamento al momento dell’analisi. La MDT non è stata raggiunta né con la schedula in mono-somministrazione giornaliera né con quella che prevedeva due somministrazioni. Per quanto riguarda il profilo di tossicità, effetti avversi relati al trattamento sono stati riportati nell’82% dei pazienti, rappresentati da diarrea nel 50% dei casi, rash cutaneo nel 16% e anemia nel 10%. Solo il 10% dei pazienti ha riportato effetti avversi di grado maggiore o uguale a 3; in un caso si è verificata una piastrinopenia di grado 4, mentre non si sono registrati decessi farmaco-relati.
Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia nella popolazione globale, 32 pazienti hanno mostrato una risposta parziale (ORR 30%), mentre il DCR è stato dell’83%. La mDOR è stata di 12.7 mesi; al momento dell’analisi, 23 pazienti dei 32 con risposta parziale stavano ancora ricevendo il farmaco.
Tra i pazienti con NSCLC, l’ORR è stata del 35% con un DCR del 93%, percentuali confermate nei 43 NSCLC con mutazione di HER2; il DCR mediano è stato di 17.2 mesi mentre la DoR mediana non è stata raggiunta. La mPFS è stata di 8.7 con la monosomministrazione e di 17.2 mesi con due somministrazioni giornaliere. La mutazione A775_G776insYVMA era presente in 24 pazienti con NSCLC, dei quali 9 hanno ottenuto una risposta parziale e 13 una stabilità di malattia come miglior risposta.
L’efficacia di zongertinib si è mantenuta anche nei 46 pazienti pretrattati con terapie antiHER2, nei quali è stato evidenziato un ORR del 28% e un DCR del 92%. In particolare, tutti i pazienti arruolati con tumori della mammella erano fortemente pretrattati e hanno mostrato un ORR del 33%. 27 pazienti arruolati presentavano metastasi cerebrali al baseline; il 22% di questi, tutti con NSCLC, ha ottenuto una risposta al trattamento.
Nei pazienti che hanno assunto dosi di zongertinib >120 mg/die, l’ORR è stato del 34% nella popolazione globale e del 39% nei NSCLC.
I dati ottenuti dalla fase Ia dello studio in termini di efficacia, sicurezza e farmacocinetica, hanno consentito di fissare come dosi raccomandate per la fase di dose expansion quelle di 120 mg/die e 240 mg/die.
Zongertinib sta quindi emergendo come inibitore tirosin chinasico di HER2 con un profilo di tossicità maneggevole, aspetto che ha sempre rappresentato un limite per farmaci della stessa classe precedentemente testati. Gli endpoint di efficacia, da considerare con cautela data la piccola dimensione del campione e il disegno dello studio, sono incoraggianti e hanno posto le basi per lo studio di fase III Beamion-LUNG2, che valuta zongertinib vs lo standard of care in prima linea nei NSCLC HER2 TKD mutati, e per il basket trial Beamion PANTUMOR-1 che sta valutando il farmaco in diversi tumori solidi con mutazioni, amplificazione o iperespressione di HER2. L’efficacia nei pazienti pretrattati con farmaci antiHER2 potrebbe consentire di offrire zongertinib come ulteriore terapia target, rispetto alla sola chemioterapia, nei pazienti con NSCLC e con tumore della mammella pretrattati con trastuzumab deruxtecan o con altri inibitori di HER2.