Il cancro gastrico e della giunzione esofagogastrica (AGOC) avanzati rappresentano una sfida clinica significativa a causa della prognosi infausta e del rapido decadimento clinico, che spesso non consente l’avvio di trattamenti di seconda linea, oltre che delle limitate opzioni terapeutiche disponibili dopo il fallimento delle terapie standard. Regorafenib è un inibitore multichinasico orale, il cui meccanismo d’azione coinvolge l’inibizione di diverse chinasi coinvolte nella proliferazione tumorale e nell’angiogenesi, come VEGFRs, FGFRs, c-KIT e RET.
INTEGRATE II nasceva come uno studio di fase III che confrontava regorafenib con placebo, dopo i risultati positivi dello studio di fase II INTEGRATE I. Durante lo studio, lo standard of care dell’AGOC è cambiato, grazie all’approvazione di nuove terapie quali trifluridina/tipiracil e, nei paesi Asiatici come il Giappone, gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Di conseguenza, nel 2019 lo studio è stato suddiviso in INTEGRATE IIa e IIb. INTEGRATE IIa ha continuato a valutare regorafenib rispetto al placebo, mentre INTEGRATE IIb (NCT04879368), ancora in corso, confronta la combinazione regorafenib-nivolumab (REGONIVO) con la chemioterapia standard. Infatti, la combinazione regorafenib-nivolumab aveva mostrato dati di risposta promettenti in uno studio a singolo braccio condotto in Giappone, indipendentemente dalla precedente esposizione agli ICIs [1].
Sono stati recentemente pubblicati i risultati dello studio INTEGRATE IIa, trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha confrontato regorafenib associato alla miglior terapia di supporto (BSC) rispetto a placebo associato a BSC in partecipanti con AGOC metastatico/avanzato, che avevano ricevuto almeno due linee di terapia precedenti. La randomizzazione (rapporto 2:1) è stata stratificata in base alla sede del tumore, alla regione geografica (Asia vs resto del mondo) ed all’uso precedente di inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). L’efficacia del trattamento sulla OS è stata testata prima nel gruppo combinato INTEGRATE I + INTEGRATE IIa e successivamente nel solo gruppo INTEGRATE IIa. Gli endpoint secondari includevano PFS, tasso di risposta obiettiva, sicurezza e qualità della vita (QoL).
INTEGRATE IIa ha arruolato 251 partecipanti: 157 dall’Asia e 94 dal resto del mondo; 169 hanno ricevuto regorafenib e 82 il placebo. Il 76% aveva stato HER2 noto e il 13% era HER2-positivo. Il 42% aveva ricevuto un inibitore VEGF, il 26% un ICI e il 59% fino a due linee di terapia.
Non è stata osservata eterogeneità significativa tra gli studi INTEGRATE I e INTEGRATE IIa per la OS. L’analisi combinata della OS ha mostrato un hazard ratio (HR) di 0,70 (IC 95%, 0,56-0,87; P = .001; 361 eventi). Nel solo studio INTEGRATE IIa, regorafenib ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS rispetto al placebo (HR = 0,68 [IC 95%, 0,52-0,90]; P = .006), con una differenza mediana di 4,5 mesi vs 4,0 mesi e un tasso di sopravvivenza a un anno del 19% vs 6%. Dopo un aggiustamento pre-pianificato per la molteplicità, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra le regioni o altri sottogruppi predefiniti. Il braccio di trattamento con regorafenib ha ottenuto un beneficio anche in termini di PFS (HR = 0,53 [IC 95%, 0,40-0,70]; P < .0001), sebbene la mediana fosse simile (1,8 vs 1,6 mesi). Il tasso di risposta obiettiva era 2,4% con regorafenib e 0% con placebo, mentre il tasso di controllo della malattia era rispettivamente 21,3% e 4,9%. La qualità della vita è risultata preservata più a lungo con regorafenib (HR = 0,68 [IC 95%, 0,52-0,89]; P = .0043). Eventi avversi si sono verificati nel 95% dei pazienti trattati con regorafenib e nell’87% con placebo. La maggior parte era di grado 1-2 (85%), mentre gli eventi di grado 3 e 4 erano rispettivamente il 14% e l’1%.
I risultati dello studio INTEGRATE IIa indicano come regorafenib possa rappresentare un’opzione in grado di offrire un beneficio clinico modesto ma significativo nei pazienti con AGOC refrattario, migliorando la sopravvivenza in termini di OS e PFS rispetto al placebo. Inoltre, il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e ha contribuito a ritardare il deterioramento della qualità della vita dei pazienti, punto cruciale in un setting avanzato di malattia.
Tuttavia, lo studio presenta alcuni limiti. Innanzitutto, il miglioramento dell’OS osservato, sebbene statisticamente significativo, è stato relativamente modesto, con un incremento di mediana di soli 0,5 mesi (4,5 mesi contro 4,0 mesi con placebo), un dato che potrebbe non avere un impatto clinico rilevante per tutti i pazienti. Inoltre, lo studio ha arruolato pazienti già pesantemente pretrattati (≥ due linee di terapia fallite), e quindi già in parte selezionati per una biologia più favorevole. Circa il 63% dei partecipanti proveniva dall’Asia, una popolazione che potrebbe rispondere in modo diverso e maggiore rispetto al resto del mondo, a causa di variabili genetiche, ambientali e di differenze nei regimi terapeutici precedenti. Sebbene regorafenib abbia contribuito a ritardare il deterioramento della qualità della vita, il suo profilo di tossicità, coerente con studi precedenti, ha richiesto frequenti interruzioni o riduzioni di dose, con possibili ripercussioni sull’aderenza al trattamento in setting real-life. L’uso di schemi di dose-escalation, attualmente adottati nella pratica clinica, potrebbe ridurre l’incidenza di eventi avversi.
Inoltre, sebbene un quarto dei pazienti abbia ricevuto ICI nelle linee di terapia precedenti, ad oggi l’immunoterapia è ben più largamente utilizzata nei pazienti affetti da AGOC in prima linea in combinazione con la chemioterapia. Inoltre, il confronto con il placebo, pur utile, non ha tenuto conto di altre terapie attive disponibili. L’algoritmo terapeutico dello studio non ha considerato l’uso attuale di trifluridina/tipiracil né degli anticorpi farmaco-coniugati (ADC), come trastuzumab deruxtecan, recentemente approvato per la malattia HER2-positiva. Queste terapie moderne potrebbero modificare la sequenza e l’efficacia dei trattamenti successivi, rendendo necessario un ulteriore studio per valutare l’efficacia di regorafenib nel contesto di queste nuove opzioni terapeutiche.
Questi limiti suggeriscono che, pur essendo un’opzione promettente, regorafenib potrebbe non essere la soluzione ideale per tutti i pazienti con AGOC avanzato e che siano necessari ulteriori studi per meglio identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero trarne il massimo beneficio.

Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Kawazoe A, Asayama M, Yoshii T, Kotani D, Tamura H, Mikamoto Y, Hirano N, Wakabayashi M, Nomura S, Sato A, Kuwata T, Togashi Y, Nishikawa H, Shitara K. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061. doi: 10.1200/JCO.19.03296. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32343640.
 

Il tumore all’esofago è attualmente la nona causa di morte per cancro con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 22%. Per i pazienti con malattia localizzata, l’esofagectomia radicale costituisce l’unica chance curativa, nonostante anche in questo sottogruppo la sopravvivenza a 5 anni sia scarsa (35%) per via dell’alto tasso di recidiva. Due approcci multimodali, la chemioterapia perioperatoria secondo schema FLOT (Lancet, 2019) e la chemioradioterapia preoperatoria valutata nel trial CROSS (Lancet 2015), hanno dimostrato migliorare gli outcomes in questo gruppo di Pazienti. Tuttavia, entrambi i trattamenti presentano delle limitazioni: da confronto indiretto degli studi si evince che la chemioterapia con FLOT comporti maggiori tossicità e un minor tasso di resezioni R0, mentre la chemioradioterapia preoperatoria si associa a un inadeguato controllo sistemico di malattia.
L’ESOPEC trial, uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato (1:1) in aperto, si è posto come obiettivo quello di confrontare i due approcci multimodali e determinare se la somministrazione di chemioterapia perioperatoria secondo schema FLOT fosse superiore in termini di overall survival (OS) (primary end-point) rispetto al trattamento chemioradioterapico preoperatorio in Pazienti con adenocarcinoma esofageo operabile.
Il trial ha arruolato 438 Pazienti (221 nel braccio FLOT perioperatorio e 217 nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria) con adenocarcinoma esofageo ad epicentro entro i 5 cm dalla giunzione gastroesofagea ed estensione a livello esofageo, in stadio cT1 cN+, cT2-4a cN+ o cT2-4a cN0 e in assenza di localizzazioni a distanza (M0). Il follow-up mediano è stato di 55 mesi. Rispettivamente, 193 pazienti nel braccio FLOT perioperatorio e 181 nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria, sono stati sottoposti a intervento chirurgico.
L’OS mediana riportata è stata di 66 mesi nel braccio di chemioterapia perioperatoria e 37 mesi nel braccio di chemioradioterapia preoperatoria, con un OS a 3 anni del 57.4% e 50.7% rispettivamente (HR= 0.70, p=0.01), differenza incrementata a 5 anni (50.6% vs 38.7%). In termini di progressione durante il trattamento multimodale, la progressione locoregionale isolata è stata più frequente nel gruppo FLOT (17 vs 9 pazienti), mentre l’insorgenza di metastasi a distanza senza progressione locoregionale più frequente nel gruppo trattato con chemioradioterapia preoperatoria (45 vs 71 pazienti); la progressione sia a livello locoregionale che a distanza è stata simile nei due gruppi (26 vs 27 pazienti). Il tasso di risposta patologica completa (ypT0ypN0) è stato maggiore nel gruppo di sola chemioterapia preoperatoria (16.7% vs 10.1%). In termini di tossicità, gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati leggermente più frequenti nel gruppo FLOT (58.0% vs 50.0%) così come i Serious Adverse Events (47.3% vs 41.8%).
Pertanto, lo studio ESOPEC ha dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza del trattamento chemioterapico preoperatorio con schema FLOT rispetto al trattamento con chemioradioterapia preoperatoria secondo schema del trial CROSS, definendo quindi lo standard in questo setting di cura. Tuttavia, lo studio CheckMate 577 (NEJM 2021) ha precedentemente dimostrato che l’aggiunta di nivolumab adiuvante per 1 anno in pazienti sottoposti a trattamento chemioradioterapico e successiva chirurgia, migliora la sopravvivenza libera da malattia rispetto al placebo. In conclusione, sebbene lo studio ESOPEC abbia definito la superiorità del trattamento chemioterapico perioperatorio rispetto alla sola chemioradioterapia preoperatoria in pazienti con adenocarcinoma esofageo localizzato, sono necessari ulteriori studi che definiscano il ruolo dell’immunoterapia nello stadio precoce.