Oggi in Oncologia
Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial Background: CheckMate 8HW prespecified dual primary endpoints, assessed in patients with centrally confirmed microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient status: progression-free survival with nivolumab plus ipilimumab compared with chemotherapy as first-line therapy and progression-free survival with nivolumab plus ipilimumab compared with nivolumab alone, regardless of previous systemic … (leggi tutto) Il trattamento cardine dei carcinomi del colon retto non resecabili o metastatici (mCRC) con elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) e/o deficit delle proteine del mismach repair (dMMR) è rappresentato dell’immunoterapia. Pembrolizumab, un anticorpo monoclonale anti-PD1, ha dimostrato aumentare la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia nel trattamento di prima linea in uno studio di fase 3, ottenendo pertanto l’approvazione in tale setting.
Nello studio di fase 2, non randomizzato, multi-coorte Checkmate 142, l’anticorpo monoclonale anti-PD1 nivolumab è stato studiato da solo ed in combinazione con altri immunocheckpoint inhibitors, sia nei pazienti con mCRC MSI-H/dMMR che con mCRC MSS/pMMR pretrattati ed in associazione con ipilimumab, anticorpo monoclonale anti-CTLA4, nei pazienti con mCRC MSI-H/dMMR chemonaive. Il confronto indiretto di queste coorti ha suggerito un beneficio negli outcomes di sopravvivenza tra i pazienti con mCRC MSI-H/dMMR che hanno ricevuto trattamento di combinazione con ipilimumab e nivolumab rispetto al solo nivolumab in monoterapia.
Lo studio Checkmate 8HW è uno studio di fase 3, che prevedeva 2 parti di arruolamento, in cui sono stati inclusi 707 pazienti con l’obiettivo di valutare se l’aggiunta di ipilimumab 1 mg/kg a nivolumab 3 mg/kg nei primi 4 cicli trisettimanali fosse più efficace rispetto alla chemioterapia standard e alla mono-immunoterapia con nivolumab Nella parte 1, i pazienti pretrattati al massimo con una sola linea sono stati randomizzati a ricevere nivolumab e ipilimumab versus nivolumab in monoterapia versus chemioterapia a scelta dello sperimentatore (rapporto di randomizzazione 2:2:1), mentre i pazienti pretrattati con almeno due linee venivano randomizzati a ricevere ipilimumab e nivolumab versus nivolumab (rapporto 1:1). Nella parte 2 dello studio sono stati arruolati esclusivamente i pazienti non pretrattati che venivano randomizzati a ricevere ipilimumab e nivolumab versus nivolumab versus chemioterapia (rapporto 2:2:1). Per i pazienti che progredivano al braccio chemioterapia, sia della parte 1 che della parte 2, era prevista la possibilità di crossover a terapia con ipilimumab e nivolumab.
Lo studio aveva un duplice end-point primario: la PFS della combinazione ipilimumab e nivolumab versus chemioterapia nella prima linea di trattamento e la PFS di ipilimumab e nivolumab rispetto a nivolumab in tutte le linee di terapia, nella popolazione con conferma centralizzata dello stato MSI-H/dMMR.
Il raggiungimento del primo dei due co-primary end-points, con ampio vantaggio a favore della combinazione immunoterapica rispetto alla chemioterapia in prima linea di trattamento, è stato già pubblicato a fine 2024 sul New England Journal of Medicine. (Andre T et al, NEJM 2024)
Il secondo dei due co-primary end-points, ovvero la PFS di nivolumab + ipilimumab vs nivolumab in tutte le linee di terapia, è invece stato raggiunto e presentato recentemente ASCO GI 2025 e concomitantemente pubblicato in esteso (Andre T et al, Lancet 2025). Dopo un follow-up mediano di 47 mesi, il 45% dei pazienti trattati con ipililmumab e nivolumab e il 39% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia aveva concluso i 2 anni di trattamento. Lo studio ha dimostrato come l’immunoterapia di combinazione produca un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS con una riduzione del rischio di progressione del 38% nei pazienti trattati con ipilimumab e nivolumab (HR = 0,62, 95% CI [0,48 – 0,81]; p = 0,0003) rispetto a nivolumab in monoterapia; la PFS mediana (mPFS) si è dimostrata non ancora non raggiunta per il braccio ipilimumab e nivolumab versus 39,3 mesi per il braccio con solo nivolumab in tutte le linee di trattamento. I pazienti vivi a 36 mesi dall’inizio del trattamento sono stati il 68% ed il 51% rispettivamente per i 2 bracci. Parallelamente il tasso di risposte obiettive (ORR) dopo revisione centralizzata è stato significativamente più alto per i pazienti trattati con ipilimumab e nivolumab (71%) rispetto ai pazienti trattati con solo nivolumab (58%). La mediana di durata di risposta non è stata ancora raggiunta in entrambi i bracci di trattamento. Ad oggi, i dati riferiti alla prima linea di trattamento non sono disponibili poiché il numero minimo di eventi necessario per poter effettuare l’analisi statistica, come prespecificato nel protocollo, non si è ancora verificato.
Limitatamente al confronto con chemioterapia in prima linea di trattamento, l’update dei risultati ha confermato una mPFS di 54,1 mesi per il braccio ipilimumab e nivolumab versus 5,9 mesi del braccio chemioterapia. A 24 mesi la percentuale dei pazienti vivi è stata del 74% versus 11%, rispettivamente per i 2 bracci.
Relativamente al profilo di tossicità, non vi sono stati eventi inattesi. Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento hanno coinvolto il 22% dei pazienti con l’anti-CTLA4 e il 14% dei pazienti trattati con il solo anti-PD1. I più comuni sono stati la diarrea/colite (3% versus 2%), l’ipofisite (3% versus 1%) e l’insufficienza cortico-surrenalica (3% versus 1%).
Con gli ultimi risultati presentati, lo studio Checkmate 8HW è il primo studio randomizzato di fase 3 che ha confermato, con un confronto diretto, una maggiore efficacia dell’immunoterapia di combinazione rispetto alla monoterapia in qualsiasi linea di trattamento.
“Benchè EMA già a novembre 2024 avesse approvato l’associazione ipilimumab e nivolumab per il trattamento in prima linea dei pazienti con dMMR/MSI-H mCRC sulla base del beneficio verso chemioterapia – commenta Sara Lonardi, senior author delle due pubblicazioni dello studio Checkmate 8HW – l’aver dimostrato un ampio beneficio rispetto alla monoterapia, precedente terapia di riferimento con pembrolizumab, costituisce un importante passo avanti per la cura di questo sottogruppo di pazienti. Anche alla luce del limitato e maneggevole incremento di eventi avversi immunorelati – conclude – non vi è dubbio che nivolumab associato a 4 somministrazioni di ipilumumab all’inizio del trattamento costituisca il nuovo standard terapeutico per i pazienti con dMMR/MSI-H mCRC.
Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial
Encorafenib + cetuximab (EC) is approved for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC) based on the BEACON phase 3 study. Historically, first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC with chemotherapy regimens has had limited efficacy. The phase 3 BREAKWATER study investigated EC+mFOLFOX6 versus standard of care (SOC) in patients with previously untreated BRAF V600E mCRC … (leggi tutto) La combinazione encorafenib (inibitore di BRAF) e cetuximab (anticorpo monoclinale anti-EGFR) rappresenta l’attuale standard di trattamento di seconda/terza linea per i pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico (mCRC) portatore della mutazione V600E del gene BRAF che coinvolge il 8-12% dei casi di malattia avanzata. L’approvazione di tale strategia terapeutica deriva dai risultati dello studio BEACON, studio di fase 3 che ha dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza globale della target therapy rispetto alla chemioterapia nei pazienti pretrattati. Tuttavia, anche la miglior chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e/o irinotecano con o senza bevacizumab (anticorpo anti-VEGF) presenta una efficacia limitata per questo sottotipo molecolare di malattia.
Lo studio BREAKWATER è uno studio di fase 3, che ha confrontato la combinazione encorafenib e cetuximab (EC) con o senza chemioterapia con oxaliplatino, leucovorina e 5-fluorouracile (mFOLFOX6), rispetto all’attuale standard di sola chemioterapia a scelta dello sperimentatore (mFOLFOX6 o irinotecano, oxaliplatino, leucovorina e 5-fluorouracile (FOLFOXIRI) o oxaliplatino e capecitabina (CAPOX) con o senza bevacizumab). Nello studio sono stati esclusi pazienti con malattia con elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) e/o deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR) salvo che in presenza di controindicazioni a ricevere l’immunoterapia.
Lo studio presentava un duplice end-point primario: il tasso di risposte obiettive (ORR) dopo revisione centralizzata in cieco e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati di questa prima analisi ad interim sono stati recentemente presentati ad ASCO GI 2025 e contestualmente pubblicati.
L’end-point primario di ORR è stato raggiunto con un tasso del 60,9% nel braccio sperimentale EC+mFOLFOX6 versus 40,0% nel braccio di chemioterapia a scelta dello sperimentatore (SOC, odds ratio 2,443 one sided p=0,0008). La mediana di durata della risposta è stata di 13,9 mesi per il braccio sperimentale versus 11,1 mesi per il braccio SOC La percentuale di pazienti che continuavano a mantenere la risposta al controllo a 6 mesi dall’inizio del trattamento è stata del 69% per il braccio sperimentale versus 34% per il braccio e del 22% versus 11% a 12 mesi.
Al momento dell’analisi ad interim i dati non erano ancora maturi per la determinazione della mediana di PFS (mPFS), tuttavia recentemente una press release ha confermato che anche la seconda parte del dual primary end-point è stata raggiunta, senza rendere noto i risultati che saranno presentati ad ASCO 2025
Sebbene solo il 16,9% dei pazienti nel braccio EC+mFOLFOX6 ed il 29,6% dei pazienti del braccio SOC abbiano presentato l’evento decesso al data cut-off, gli autori hanno comunque presentato i risultati preliminari di OS (endpoint secondario) con una mediana non stimabile per il braccio EC+mFOLFOX6 versus 14,6 mesi stimati per il braccio controllo con un hazard ratio di 0,47 (95% CI: 0,318 – 0,691), che al momento non raggiunge una significatività statistica per il basso numero di eventi.
Relativamente al profilo di tossicità, gli eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati nel 74% dei pazienti trattati con EC+mFOLFOX6 e nel 61% dei pazienti trattati con SOC. Nei primi gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati l’anemia (10,8% versus 3,5%), la neutropenia (14,7 versus 9,2%) e l’aumento delle lipasi (14,7 versus 5,3%).
I risultati di questa prima analisi ad interim dello studio BREAKWATER suggeriscono come l’associazione della target therapy alla chemioterapia di prima linea conferisca un beneficio e possa in parte attenuare i meccanismi di resistenza primaria e ritardare l’insorgenza di meccanismi di resistenza secondaria agli inibitori di BRAF ed anti-EGFR.
La fase di safety lead-in del trial aveva tuttavia valutato il profilo di tossicità ed efficacia della combinazione di EC sia con la doppietta mFOLFOX6 che FOLFIRI in un piccolo campione di pazienti con risultato favorevoli anche con quest’ultimo schema. Per tale ragione lo studio BREAKWATER sta confrontando la combinazione EC+FOLFIRI in una coorte separata di pazienti (coorte 3).
Questi risultati preliminari, una volta confermato il beneficio in PFS, supporteranno verosimilmente il regime EC+mFOLFOX6 come potenziale nuovo standard terapeutico di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico BRAF V600E mutato.
Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the INFINITY study by GONO
Background: In resectable gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma, microsatellite instability-high (MSI-H) confers improved survival, but limited benefit from chemotherapy. Immunotherapy may eliminate the need for chemotherapy or surgery.
Patients and methods: INFINITY is a multicenter, multicohort phase II trial (NCT04817826)… (leggi tutto) La gestione del carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC) è stata caratterizzata da notevoli progressi grazie all’introduzione di trattamenti multimodali. Sebbene la chirurgia rimanga il trattamento principale, l’aggiunta di chemioterapia perioperatoria con il regime FLOT ha comportato un miglioramento nei tassi di sopravvivenza. Tuttavia, il dato di di guarigione a lungo termine continua a restare insoddisfacenti.
La presenza di instabilità dei microsatelliti (MSI-H/dMMR) è un biomarcatore prognostico importante, associato ad una minore risposta alla chemioterapia tradizionale, ma ad una buona risposta agli inibitori di PD-1 e PD-L1.
Lo studio INFINITY, un trial di fase 2 multicentrico, multi-coorte, italiano, in aperto a singolo braccio, ha valutato la sicurezza e l’attività della combinazione di tremelimumab e durvalumab come trattamento neoadiuvante o potenzialmente definitivo nei pazienti affetti da GC/GEJC resecabile MSI-H. Tra i criteri di inclusione: pazienti con diagnosi di GC o GEJC (SIEWERT II-III) resecabile; cT2, qualsiasi cN, M0 o qualsiasi cT, cN1-3, M0 per la coorte 1; cT2-3, qualsiasi cN, M0 per la coorte 2; assenza di metastasi a distanza; conferma centralizzata dello stato di dMMR/MSI-H, e negatività per il virus di Epstein-Barr (EBV).
Per entrambe le coorti previste dallo studio, il trattamento prevedeva una singola somministrazione di tremelimumab (300 mg) e durvalumab (1500 mg) per tre cicli. La rivalutazione della malattia veniva effettuata tra le settimane 12 e 14, mediante TC torace-addome-pelvi con contrasto, PET-FDG, ecografia endoscopica con biopsie multiple.
Nella coorte 1 tutti i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia tra le settimane 15 e 18, al fine di valutare l’end-point primario di risposta in termini di tasso di pCR, con revisione centralizzata della risposta patologica. Gli Endpoints secondari della coorte 1 erano costituiti da progression-free survival (PFS), overall survival (OS), metastases-free survival (MFS), safety.
Nella coorte 2, attivata dopo la conclusione della coorte 1, i pazienti ricevevano la stessa terapia, ma con intento di organ-sparing, pertanto l’endpoint primario era il tasso di risposta clinica completa (cC)R a 2 anni, valutata a livello radiologico, metabolico, patologico e molecolare, in assenza di chirurgia resettiva. Endpoints secondari della corte 2: PFS, OS, MFS, gastrectomy free-survival (GFS), safety e QoL. Al fine di valutare la risposta clinica, i pazienti venivano rivalutati con TC, PET FDG, endoscopia bite-on-bite e biopsie liquide con test SignateraTM. In caso di cCR, si adottava un approccio non chirurgico (Non Operative Management – NOM) con follow-up intensivo, mentre se emergevano segni di malattia persistente o recidiva locoregionale, era prevista la chirurgia di salvataggio. L’Independent Data Monitoring Committee ha raccomandato alcune modifiche per la coorte 2 sulla base dei risultati della coorte 1: esclusione dei tumori T4 per basso tasso di risposta patologica completa (pCR) nella coorte 1, laparoscopia di stadiazione raccomandata per una valutazione più accurata del T, campionamento adeguato del tumore al baseline per escludere eterogeneità dello stato MMR e ripetizione longitudinale delle biopsie bite-on-bite durante il NOM.
Nella Coorte 1, dei 18 pazienti arruolati, uno ha ritirato il consenso e due con cCR hanno rifiutato la chirurgia. Dei 15 valutati, 9 (60%) hanno ottenuto una pCR (TRG1a) e 12 (80%) una risposta patologica maggiore (TRG1a-TRG1b: <10% di cellule vitali). Un paziente senza MPR presentava eterogeneità dello stato MMR. Il tasso di pCR è stato del 17% nei tumori T4 e dell’89% nei tumori T2-3. Non è stata riscontrata una correlazione significativa tra pCR e stato N basale o altre variabili cliniche/molecolari. Al follow-up mediano di 28,1 mesi, si sono verificati quattro decessi: uno per progressione di GC, due per complicanze chirurgiche tardive e uno per tumore primitivo cerebrale. I tassi di PFS e OS a 24 mesi erano rispettivamente del 66,7% e 73,3%. Altra osservazione importante, nella coorte 1, tutti i pazienti con pCR avevano ctDNA negativo post-trattamento. Nei non responder, il ctDNA era rilevabile, con una sensibilità dell’83% e una specificità del 100% per la malattia residua.
L’alto tasso di pCR ottenuto con l’immunoterapia ha suggerito la possibilità, in casi selezionati, di preservare lo stomaco, riducendo i rischi di mortalità, morbidità e deterioramento della QoL associati alla chirurgia. Infatti, nonostante lo studio fosse condotto in centri ad alto volume, due pazienti della coorte 1 sono deceduti per complicazioni post-operatorie tardive. Questo ha portato la coorte 2 a focalizzarsi sull’opportunità di utilizzare un trattamento basato su immunoterapia come trattamento definitivo per consentire la gestione non chirurgica (NOM) e ridurre la necessità di interventi chirurgici invasivi.
Nella Coorte 2, dei 18 pazienti arruolati, uno ha avuto tossicità di grado 2 ed è stato perso al follow-up, mentre 17 pazienti hanno completato il trattamento: 13 (76%) hanno raggiunto una cCR e sono passati alla fase NOM. I 4 pazienti che non hanno raggiunto la cCR sono stati sottoposti a chirurgia di salvataggio, con una risposta patologica maggiore (MPR) in uno e risposte intermedie/scarse in tre. Al follow-up mediano di 11,5 mesi, la PFS e l’OS a 12 mesi erano del 93,8% e 100%, rispettivamente, la eGFS a 12 mesi del 64,2%. Tra i pazienti in NOM, solo uno ha avuto una recidiva locale precoce ed è stato sottoposto a chirurgia.
L’immunoterapia ha mostrato una bassa incidenza di eventi avversi, senza impatti sulla chirurgia o sulla QoL, sebbene il campione fosse limitato. È risultata fattibile anche nei pazienti anziani, un dato rilevante considerando l’età avanzata dei pazienti con GC MSI-H non associato alla sindrome di Lynch.
Il trattamento chemo-free con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) ha mostrato un buon profilo rischio-beneficio, tanto da essere incluso sulla base dei risultati dello studio Infinity nelle linee guida NCCN 2023. Tuttavia, la sua superiorità rispetto alla sola chirurgia è ancora oggetto di discussione. Nei pazienti con GC/GEJC dMMR/MSI-H, la sola chirurgia garantisce una buona sopravvivenza, ma circa il 25% sperimenta recidiva post-intervento, con un successivo rischio di morte elevato.
Lo studio ha evidenziato che la risposta all’immunoterapia dipende non solo dallo stato MSI-H/dMMR, ma anche da fattori come il carico mutazionale del tumore (TMB), i profili di espressione genica e il microambiente tumorale. Analisi traslazionali hanno mostrato che i pazienti con MPR presentavano una maggiore attivazione immunitaria anti-tumorale nei PBMCs (cellule mononucleate del sangue periferico) dei pazienti con MPR.
Lo studio INFINITY ha dimostrato la fattibilità di un nuovo paradigma terapeutico per GC/GEJC MSI-H localmente avanzato, suggerendo che tremelimumab e durvalumab possano rappresentare una strategia efficace con tassi elevati di pCR e risultati promettenti a lungo termine. Tuttavia restano molti punti ancora da definire: la popolazione dello studio è limitata, le risposte evidenziate risultano eterogenee nei GC, sollevano la questione riguardo alla gestione dei pazienti non-responder, la stadiazione clinica e la valutazione della risposta con gli strumenti tradizionali presentano ancora dei limiti. Vi è quindi la necessità di meglio definire strategie adattive per identificare i candidati più idonei per il trattamento fermo restando che poter considerare una strategia organ-sparing in questo sottogruppo di pazienti rappresenterebbe una importante evoluzione con un elevato impatto sulla preservazione della qualità della vita.
Letetresgene Autoleucel in Advanced/Metastatic Myxoid/Round Cell Liposarcoma
Purpose: The cancer/testis antigen New York esophageal squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1) is a promising target in myxoid/round cell liposarcoma (MRCLS).
Methods: In this pilot study, we assessed the adoptive T-cell therapy NY-ESO-1c259T letetresgene autoleucel (lete-cel) in patients with human leukocyte antigen (HLA)-A*02:01-, HLA-A*02:05-… (leggi tutto) Il liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCLS) è un tumore maligno del tessuto adiposo, che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. Circa un terzo dei pazienti presenta malattia metastatica alla diagnosi o la sviluppa successivamente. Si tratta di un sarcoma caratterizzato da un basso carico mutazionale tumorale e basso infiltrato immunitario, tipicamente associato alla fusione genica di DNA damage inducible transcript 3 (DDIT3) e FUS RNA-binding protein (FUS) o di DDIT3 e EWS RNA-binding protein 1 (EWSR1). Lo standard del trattamento di prima linea per la malattia avanzata/metastatica è rappresentato dalla chemioterapia con schemi contenenti antracicline, con o senza ifosfamide. Opzioni dalla seconda linea di terapia in poi includono trabectedina o eribulina. Nonostante la chemiosensibilità del MRCLS rispetto ad altri istotipi, nella malattia metastatica, soprattutto a partire dalla seconda linea di trattamento, i tassi di sopravvivenza globale (~ 26 mesi) e di risposta (~ 14%) restano limitati, evidenziando così la necessità di approcci alternativi e innovativi.
New York esophageal squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1) è un cancer testis antigen espresso da diversi tipi di tumori maligni, costituendo un potenziale target per la terapia cellulare adottiva. Tra le neoplasie con elevata espressione dell’antigene vi sono il MRCLS (espressione intensa e diffusa nell’80-90% dei casi), e anche il sarcoma sinoviale (50-80 dei casi%)
Lete-cel è una terapia basata sull’ utilizzo di linfociti T autologhi, geneticamente modificati per esprimere un recettore T (T cell receptor, TCR) che riconosce la proteina NY-ESO-1 presentata da una molecola del sistema dell’antigene leucocitario umano (Human leukocyte antigen, HLA) di classe I, codificata dagli alleli HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 o HLA-A*02:06. In pazienti con sarcoma sinoviale avanzato e positivo per NY-ESO-1, l’infusione di Lete-cel dopo una chemioterapia linfodepletiva ad alte dosi ha portato a un overall response rate (ORR) del 50%, con una progression-free survival (PFS) mediana di 15,4 mesi e una overall survival (OS) mediana di 24,3 mesi.
L’attività clinica incoraggiante osservata nel sarcoma sinoviale ha portato all’esplorazione di Lete-cel anche nel MRCLS, in virtù dell’elevata espressione di NY-ESO-1 in questo istotipo.
Questo studio pilota di fase I/II, multicentrico, è stato condotto in 6 centri specializzati in terapie cellulari negli Stati Uniti tra Dicembre 2016 e Marzo 2022, con arruolamento di pazienti adulti con MRCLS avanzato o metastatico. I criteri di inclusione prevedevano la presenza degli alleli HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 e/o HLA-A*02:06 e l’espressione tumorale di NY-ESO-1. Inoltre, i pazienti dovevano aver ricevuto (o non essere stati idonei a ricevere) un precedente trattamento a base di antracicline per la malattia avanzata. L’ endpoint primario era l’overall response rate (ORR); gli endpoint secondari includevano il tempo alla risposta (TTR), la durata della risposta (DOR), la progression-free survival (PFS) ed il monitoraggio degli eventi avversi (AEs). Dei 23 pazienti arruolati e sottoposti a leucaferesi, 20 pazienti eleggibili per l’infusione di cellule T sono stati trattati con lete-cel dopo essere stati sottoposti ad un regime linfodepletivo somministrato a diversi dosaggi (dose ridotta: Fludarabina 90 mg/m² per 3 giorni e ciclofosfamide 1800 mg/m² per 3 giorn in 10 pazienti – coorte 1; dose standard: Fludarabina 120 mg/m² per 4 giorni e ciclofosfamide 2700 mg/m² per 3 giorni in 10 pazienti – coorte 2). Il numero medio di linee di chemioterapia precedenti era di 2,5 nella coorte 1 e di 1 nella coorte 2. Con un follow-up mediano di 62.4 mesi nella coorte 1 e di 30.4 mesi nella coorte 2, l’ORR è risultato del 20% (95% CI, 2.5 – 55.6) nella coorte 1 e del 40% (95% CI, 12.2 – 73.8) nella coorte 2. In particolare, nella coorte 1, due pazienti hanno ottenuto una risposta parziale (PR) e i rimanenti 8 stabilità di malattia (SD); nella coorte 2, in 4 pazienti si è ottenuta una risposta parziale, in 4 stabilità di malattia ed un paziente è andato incontro a progressione di malattia (PD). La durata mediana della risposta è stata di 5.3 mesi (95% CI, 1.9 – 8.7) nella coorte 1 e di 7.5 mesi (95% CI, 6.0 – NA) nella coorte 2. La PFS mediana nella coorte 1 è stata di 5.4 mesi (95% CI, 2.0 – 11.5), nella coorte 2 di 8.7 mesi (95% CI, 0.9 – NA). I più comuni eventi avversi (AEs) sono stati rappresentati da citopenie: linfocitopenia (100%), leucopenia (90%), neutropenia (90%) nella coorte 1; leucopenia (100%) e anemia (90%) nella coorte 2. Inoltre, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata nel 60% dei pazienti della coorte 1 e nel 100% dei pazienti della coorte 2. Per quanto riguarda gli eventi avversi severi (SAEs), l’incidenza di citopenie severe è stata simile nelle due coorti, mentre si è osservata una più alta incidenza di CRS e rash maculo-papulare di grado ≥ 3 nei pazienti trattati con terapia linfodepletiva a dose standard rispetto alla dose ridotta (CRS: 30% in coorte 2 Vs 10% in coorte 1; rash: 30% in coorte 2 Vs 0% in coorte 1). Da un’analisi post-hoc è stato inoltre osservato che l’espansione delle cellule T nel sangue periferico era maggiore nella coorte 2 e che, in entrambe le coorti, il picco di espansione cellulare era più alto nei “responders” rispetto ai “non-responders”, con i “responders” che presentavano anche una più prolungata persistenza di lete-cell.
Nonostante l’esigua numerosità campionaria, comunque da contestualizzare nella rarità della neoplasia, questo studio dimostra come il targeting di NY-ESO-1 con terapia cellulare adottiva possa costituire un’opzione di trattamento efficace e con un gestibile profilo di tollerabilità per i pazienti con MRCLS avanzato/metastatico. Questi risultati hanno gettato le basi per uno studio di fase II, attualmente in corso, rivolto ai pazienti con MRCLS e sarcoma sinoviale (NCT03967223), una cui analisi ad interim ha dimostrato il raggiungimento dell’end-point primario di efficacia. Resta necessario indagare ulteriormente i meccanismi di risposta e/o resistenza, con l’obiettivo finale di migliorare la stratificazione prognostica e la pianificazione terapeutica dei pazienti con neoplasie NY-ESO-1 positive.
In Europe
Less Frequent Mammographic Surveillance Non-inferior Compared with Annual Mammograms After Diagnosis of Breast Cancer in Women Aged 50 Years or Older
Feb 18, 2025 – The results of a multicentre, randomised, phase III Mammo-50 study conducted in the UK demonstrate non-inferiority of less frequent mammograms compared with annual mammographic surveillance among women aged 50 years or older at initial diagnosis of breast cancer who are recurrence-free at 3 years post diagnosis … (leggi tutto)
First-Line Treatment with Encorafenib Plus Cetuximab Plus mFOLFOX6 Significantly Improves ORR in Patients with BRAF V600E-mutated mCRC
Feb 17, 2025 – A phase III BREAKWATER study has met one of its dual primary endpoints demonstrating a statistically significant and clinically relevant benefit in objective response rate (ORR) by blinded independent central review with encorafenib plus cetuximab plus mFOLFOX6 versus standard-of-care (SOC) in first-line treatment for patients with BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) … (leggi tutto)
EMA earns certification for its environmental efforts
Feb 17, 2025 – EMA’s environmental management system has been certified with the Eco-Management and Audit Scheme (EMAS), recognising the Agency’s commitment to environmental sustainability. EMAS is a voluntary standard for environmental management and auditing established by the European Union (EU). It helps organisations evaluate, report, and enhance their environmental performance and offers a framework for improving environmental efforts … (leggi tutto)
Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 10-13 February 2025
Feb 14, 2025 – At its monthly meeting, EMA’s safety committee (PRAC) carried out its broad range of responsibilities, which cover all aspects of the risk management of the use of medicines: assessment of safety signals, risk management plans, periodic safety update reports and post-authorisation safety studies. The Committee did not start or conclude any referral procedures. More information on all safety reviews currently under evaluation is … (leggi tutto)
EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Tisotumab Vedotin
Feb 14, 2025 – On 30 January 2025, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product tisotumab vedotin (Tivdak), intended for the treatment of recurrent or metastatic cervical cancer. The applicant for this medicinal product … (leggi tutto)
FDA Approves Sotorasib with Panitumumab for KRAS G12C-mutated Colorectal Cancer
Feb 13, 2025 – On 16 January 2025, the US Food and Drug Administration (FDA) approved sotorasib (Lumakras, Amgen Inc.) with panitumumab (Vectibix, Amgen Inc.) for adult patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC), as determined by an FDA-approved test, who have received prior fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy … (leggi tutto)
Adding PD1 Inhibitor to Neoadjuvant Chemotherapy Significantly Increases the pCR Rate in High-Risk, Early-Stage ER-positive, HER2-negative Breast Cancer
Feb 12, 2025 – A randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase III CheckMate 7FL study investigated whether the addition of nivolumab to anthracycline and taxane neoadjuvant chemotherapy could significantly increase pathological complete response (pCR) rates in patients with newly diagnosed early-stage, high-risk, high-grade ER-positive, HER2-negative breast cancer. The study met its primary endpoint, with a significantly higher rate of … (leggi tutto)
Dall’FDA
FDA Grants Fast Track Designation to IBI363 for Squamous NSCLC Feb 17, 2025 – IBI363 received FDA fast track designation for squamous NSCLC after prior anti–PD-(L)1 therapy and chemotherapy.
Phase 1 trial data showed a 50% ORR and 88.9% DCR at a 3-mg/kg dose, with median PFS not reached.
IBI363 demonstrated antitumor activity irrespective of PD-L1 expression, indicating potential for immunotherapy-resistant and cold tumors ... (leggi tutto)
The OncFive: Top Oncology Articles for the Week of 2/9
Feb 15, 2025 – Mirdametinib approval for NF1-associated plexiform neurofibromas offers new treatment for adults and children, based on phase 2 ReNeu study results.
Anticipated 2025 ASCO GU Symposium abstracts include phase 3 EV-302 study data on enfortumab vedotin-ejfv plus pembrolizumab for urothelial carcinoma.
Brentuximab vedotin, lenalidomide, and rituximab combination approved for relapsed/refractory LBCL, showing improved median overall survival ... (leggi tutto)
FDA Approves Vimseltinib for Symptomatic Tenosynovial Giant Cell Tumor Feb 14, 2025 – Vimseltinib achieved a 40% ORR in TGCT patients, significantly outperforming placebo in the MOTION trial.
Improvements in tumor response, range of motion, and physical function were observed with vimseltinib treatment.
Vimseltinib was associated with higher rates of grade 3 or 4 treatment-emergent adverse effects compared to placebo ... (leggi tutto)
2024 FDA Approvals in Breast, Gynecologic, and Other Solid Tumors Represent Key Steps Forward Feb 13, 2025 – The first ever tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy to receive the go-ahead from the FDA, lifileucel (Amtagvi), gained an indication for patients with melanoma in 2024, marking an important milestone in a year with many. There were more than 65 accelerated, regular, or expanded approvals over the 365 days, and selpercatinib (Retevmo) was one of 6 agents that snagged 3 approvals. Two approvals in the brain ... (leggi tutto)
FDA Grants Fast Track Designation to CUSP06 for Platinum-Resistant Ovarian Cancer
Feb 12, 2025 – CUSP06 has received FDA fast track designation for platinum-resistant ovarian cancer, expediting its development due to promising early trial results.
The phase 1a/1b trial evaluates CUSP06’s safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy in CDH6-positive tumors, including ovarian cancer and RCC.
CUSP06 targets CDH6, a glycoprotein involved in cancer metastasis, using a monoclonal antibody linked to a topoisomerase I inhibitor.. ... (leggi tutto)
FDA Approves Brentuximab Vedotin Plus Lenalidomide/Rituximab for R/R LBCL Feb 12, 2025 – Brentuximab vedotin, lenalidomide, and rituximab combination is approved for relapsed/refractory LBCL patients ineligible for stem cell transplantation or CAR T-cell therapy.
Phase 3 ECHELON-3 trial showed improved median overall survival of 13.8 months with the combination therapy versus 8.5 months with placebo ... (leggi tutto)
FDA Approves Mirdametinib for NF1-Associated Plexiform Neurofibromas
Feb 11, 2025 – Mirdametinib is approved for NF1 with symptomatic PN in patients aged 2 and older, where resection is not possible.
Phase 2 ReNeu trial showed ORR of 41% in adults and 52% in pediatric patients.
Common adverse effects in adults include rash, diarrhea, and nausea; in children, rash and musculoskeletal pain are prevalent ... (leggi tutto)
Dall’ASCO
EPIC-A Demonstrates Promise of Cemiplimab in Combination with Chemotherapy for Advanced Penile Cancer
Feb 15, 2025 – In the phase 2 EPIC-A trial, the addition of PD-1 inhibitor cemiplimab to platinum-based chemotherapy resulted in improved outcomes compared with historical data of chemotherapy alone in patients with locally advanced or metastatic penile cancer. At 12 weeks, the clinical benefit rate was 62.1% with an objective response rate of 51.7%, with median progression-free survival (PFS) of 6.3 months, and median overall survival … (leggi tutto)
Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection Results in High Cure Rate in Metastatic Pure Seminoma
Feb 15, 2025 – Thirty percent of patients with metastatic pure seminoma who were treated with first-line cisplatin-based chemotherapy had viable seminoma in residual retroperitoneal lymph nodes as detected by fluorodeoxyglucose (FDG)-PET-CT. The 5-year cure rate following postchemotherapy (PC) retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) was > 80%. The potential need for intraoperative adjunctive surgeries requires that … (leggi tutto)
Final CheckMate-9ER Results: First-Line Nivolumab Plus Cabozantinib Maintains Superiority Over Sunitinib in Advanced RCC Over More Than 5 Years Feb 15, 2025 – Final results from CheckMate-9ER continue to support nivolumab plus cabozantinib as a first-line standard of care for patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC). The findings confirm significant improvements in progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR) with the combination of an immune checkpoint … (leggi tutto)
COSMIC-313 Final Results: No OS Improvement With First-Line Cabozantinib/Nivolumab/Ipilimumab in Advanced RCC Feb 15, 2025 – COSMIC-313 represents the first phase 3 trial to compare triplet therapy with cabozantinib, nivolumab, and ipilimumab versus doublet therapy with nivolumab and ipilimumab in advanced renal cell carcinoma (aRCC). Final data show that the improvement in progression-free survival (PFS) originally seen with the triplet versus the doublet did not translate into an overall survival (OS) benefit in the overall population…. (leggi tutto)
AMVAC Plus Nivolumab With Surgery or Active Surveillance Might Improve MIBC Outcomes
Feb 14, 2025 – According to interim RETAIN-2 trial results, patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy may achieve a high pT0 rate (in those undergoing radical cystectomy), and high rates of bladder intact metastasis-free survival (MFS) if undergoing active surveillance (AS).
At a median follow-up of 18.4 months, 82% of patients under AS were metastases-free, including 60% who were metastases-free with an intact bladder. … (leggi tutto)
Extended CheckMate-274 Results Show Continued Benefit With Nivolumab in MIBC Feb 14, 2025 – Extended 3-year follow-up from CheckMate-274 showed continued benefit with adjuvant nivolumab compared with placebo in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). The trial previously demonstrated statistically significant and clinically meaningful disease-free survival (DFS) benefit with adjuvant nivolumab in patients with high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma, regardless of neoadjuvant chemotherapy … (leggi tutto)
NIAGARA: Perioperative Durvalumab Improves Outcomes in MIBC, Across pCR Status Feb 14, 2025 – Results from the phase 3 NIAGARA trial show that the addition of perioperative durvalumab to neoadjuvant chemotherapy significantly improves outcomes for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). The NIAGARA trial previously demonstrated a significantly improved event-free survival (EFS) and overall survival (OS) with the addition of perioperative … (leggi tutto)
Final TALAPRO-2 Results: First-Line Talazoparib Plus Enzalutamide Improves Survival in Unselected Patients With mCRPC
Feb 13, 2025 – The phase 3 TALAPRO-2 trial compared talazoparib plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide in the first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) setting. The trial previously met the primary endpoint of radiographic progression-free survival (rPFS), thereby leading to U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of talazoparib plus enzalutamide specifically … (leggi tutto)
Radiotherapy-Based Approach Offers Lower Risk of Distant Metastases to Surgery in High-Risk Prostate Cancer Feb 13, 2025 – Results of a comparison of 2 randomized trials of patients with high-risk prostate cancer show that the risk of distant metastases is lower with a radiation-based approach to treatment than with a surgery-based approach. The two trials were focused on radical prostatectomy (RP) with or without neoadjuvant docetaxel and androgen deprivation therapy (ADT) and comparing radiotherapy (RT) plus long-term ADT with or without adjuvant docetaxel … (leggi tutto)
Should Adjuvant Immunotherapy Be Given to Patients With Kidney or Bladder Cancer? Feb 12, 2025 – The KEYNOTE-564 trial was the first phase 3 trial in clear cell renal cell carcinoma (RCC) demonstrating evidence of improved disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) with adjuvant pembrolizumab. In urothelial carcinoma (UC), CheckMate-274 and AMBASSADOR with adjuvant nivolumab and pembrolizumab respectively found evidence of improved … (leggi tutto)
Neoadjuvant Immunotherapy in Mismatch Repair–Deficient Rectal Cancer: Exploring the Paradigm Shift in Process Since 2022
Feb 12, 2025 – Upfront biomarker testing of rectal cancer should include mismatch repair proteins to ensure we are not missing candidates for neoadjuvant immunotherapy. Nonoperative management (NOM) is a highly desirable outcome for many patients but comes with a tradeoff between the episodic surety of surgery and the ongoing need for surveillance to ensure sustained clinical complete response (CCR) … (leggi tutto)
Championing the Chemotherapy Backbone: Implications of CheckMate-901 for the Frontline Management of Metastatic Urothelial Cancer Feb 12, 2025 – After decades of cisplatin-based standard of care, the approval of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in the 2010s marked a turning point in the management of metastatic urothelial cancer. The results of IMvigor130 and KEYNOTE-361 indicated that ICIs may combine more favorably with cisplatin-based chemotherapy than with carboplatin-based chemotherapy in this setting … (leggi tutto)
Transitioning to Neoadjuvant Immunotherapy for dMMR/MSI-H Colon Cancer: Still a “NICHE” for Surgeons? Feb 12, 2025 – Recent pivotal neoadjuvant immunotherapy trials demonstrated high pathologic responses, supporting the transition from adjuvant chemotherapy to upfront immunotherapy in mismatch repair–deficient (dMMR) or high-frequency microsatellite instability (MSI-H) colon cancer.
A neoadjuvant treatment approach may offer an opportunity for organ preservation … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
18 febbraio 2025 – AIFA e Autorità per i medicinali di Malta firmano un protocollo d’intesa
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17 febbraio 2025 – AIFA aggiorna le Liste di Trasparenza
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17 febbraio 2025 – Il Presidente AIFA, Robert Nisticò: “Con Interceptor passo avanti importante verso terapie sempre più mirate ed efficaci”
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17 febbraio 2025 – Autorizzazione Convegni e Congressi – chiarimenti su “Consuntivazione eventi conclusi”
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17 febbraio 2025 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro RUBRACA PRIMA LINEA
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14 febbraio 2025 – Tabelle farmaci di classe A e H al 01/08/2024
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14 febbraio 2025 – Ordine del giorno riunione Commissione Scientifica e Economica del Farmaco (CSE)
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14 febbraio 2025 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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13 febbraio 2025 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – ottobre 2024)
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13 febbraio 2025 – Autorizzazione Convegni e Congressi – Consuntivazione eventi conclusi
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13 febbraio 2025 – Ripiano della spesa farmaceutica per acquisti diretti per l’anno 2023
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13 febbraio 2025 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro LYNPARZA (mCRPC)
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13 febbraio 2025 – Il CdA AIFA approva la rimborsabilità di 6 farmaci
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13 febbraio 2025 – Manutenzione Straordinaria dei Servizi Online di AIFA
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12 febbraio 2025 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a settembre 2024
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