L’avvento dell’immunoterapia ha cambiato radicalmente il trattamento di prima linea nell’epatocarcinoma avanzato. Lo studio IMBRAVE 150 (Finn RS et al. NEJM 2020) ha dimostrato la superiorità della combinazione di atezolizumab e bevacizumab rispetto a sorafenib e, più recentemente, i risultati dello studio HIMALAYA (Abou-Alfa GK et al. NEJM Evid 2022) hanno evidenziato la maggior efficacia dell’associazione di tremelimumab e durvalumab rispetto al solo TKI. In questo nuovo scenario si inserisce lo studio MORPHEUS-Liver, open-label, multicentrico, umbrella randomizzato, fase Ib-II, che sta valutando differenti regimi di combinazione rispetto al nuovo standard di cura nei pazienti affetti da epatocarcinoma localmente avanzato o metastatico. In particolare, sono stati recentemente pubblicati i risultati relativi all’associazione di tiragolumab (anticorpo monoclonale anti-TIGIT) alla dose di 600 mg con atezolizumab 1200 mg e bevacizumab 15 mg/Kg ogni 21 giorni versus atezolizumab più bevacizumab. I pazienti eleggibili presentano un Child-Pugh A, un performance status ECOG 0-1 e assenza di varici gastro-esofagee non trattate, sanguinanti o ad alto rischio di sanguinamento. Sono stati valutati per l’eleggibilità 154 pazienti di cui 59 sono stati arruolati nello studio e randomizzati 2:1 (41 del braccio sperimentale versus 18 del braccio standard). Al basale, il trattamento con tiragolumab presentava un maggior tasso di pazienti con ECOG 1 e con diffusione extraepatica o invasione macrovascolare, mentre il braccio di controllo ha riportato un maggior numero di pazienti con AFP≥400 ng/mL. Il tasso di risposte obiettive (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 non revisionate centralmente (endpoint primario) è risultato essere del 43% (95% CI 27-59) nel braccio sperimentale rispetto all’11% (95% CI 1-35) del braccio standard. Utilizzando i criteri mRECIST specifici per l’epatocarcinoma si è confermata la superiorità del trattamento che includeva l’anti-TIGIT (55% versus 17%, rispettivamente). La sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) è stata di 12.3 mesi (95% CI 8.2-17.5) versus 4.2 mesi (95 % CI 1.6-7.4) a favore del braccio sperimentale con un HR di 0.51 (95% CI 0.27-0.95). La sopravvivenza globale (mOS) è risultata di 28.9 mesi (95% CI 22.2-NE) nel braccio con tiragolumab versus 15.1 mesi (95% CI 6.4-18.5) dello standard con un HR di 0.39 (95% CI 0.19-0.78). I principali eventi avversi di grado 3-4 sono stati l’ipertensione (15 % vs. 11%), incremento delle AST (8% vs. 6%) e la proteinuria (5% vs. 11%). Inoltre, il tasso di eventi avversi seri trattamento-relati è stato simile nei due bracci e rappresentato soprattutto da disturbi gastrointestinali, quali le emorragie. Nel complesso è stato riportato un 10% e 28% di interruzioni di dose causate da eventi avversi, rispettivamente, mentre le tossicità immunorelate sono state superiori nel braccio con tiragolumab (85% vs. 72%, di cui 20% e 22% di grado 3-4, rispettivamente). In particolare, il trattamento sperimentale ha registrato maggiori reazioni infusionali (13% vs. 6%) e rash (48% vs. 33%) di grado 1-2.
Lo studio MORPHEUS-Liver ha, quindi, dimostrato la superiorità del trattamento di combinazione tiragolumab, atezolizumab e bevacizumab, rispetto a atezolizumab più bevacizumab, in termini di ORR, mPFS e mOS. Inoltre, la safety è risultata simile, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 maggiore per il braccio di controllo (50% versus 40% del braccio sperimentale). Tra i limiti dello studio evidenziati dagli autori va considerata l’assenza di stratificazione alla randomizzazione e la bassa numerosità campionaria. Tuttavia, i risultati promettenti osservati in questo trial di fase Ib-II pongono le basi per uno studio di fase III, che cercherà di confermare il trattamento di combinazione con tiragolumab, atezolizumab e bevacizumab come nuovo standard terapeutico nei pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato non resecabile (Imbrave 152/SKYSCRAPER-14, NCT05904886).
 

Il trattamento locoregionale delle metastasi epatiche da tumore del colon-retto, quando tecnicamente fattibile e in assenza di malattia extraepatica, è associato a un miglioramento della sopravvivenza globale. Le linee guida internazionali raccomandano un approccio multidisciplinare per la scelta del miglior trattamento possibile. Sebbene la chirurgia rappresenti lo standard di cura, negli ultimi anni sono emerse tecniche meno invasive, come la termoablazione (microonde o radiofrequenza) e la radioterapia, ampliando la platea di pazienti trattabili grazie a un profilo di sicurezza sempre migliore. La possibilità di proporre trattamenti meno invasivi è di grande importanza per i pazienti con maggiori rischi chirurgici.
Lo studio COLLISION, pubblicato su The Lancet Oncology (2025), è uno studio internazionale randomizzato di fase 3 che ha valutato la non inferiorità della termoablazione rispetto alla resezione chirurgica per le metastasi epatiche di piccole dimensioni (≤3 cm). Lo studio ha arruolato pazienti adulti con ECOG ≤2, fino a dieci metastasi epatiche da tumore del colon-retto e assenza di malattia extraepatica. I pazienti sono stati stratificati in tre sottogruppi in base al carico di malattia:
– sottogruppo A (basso carico): 1-3 metastasi epatiche, tutte trattabili sia con termoablazione che con resezione chirurgica;
– sottogruppo B (intermedio): 4-10 metastasi epatiche o 1-3 metastasi con almeno una lesione non trattabile localmente;
– sottogruppo C (alto carico): criteri del sottogruppo B ma con necessità di epatectomia maggiore nel caso di resezione chirurgica.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale, mentre gli endpoint secondari includevano sicurezza (tasso di eventi avversi), progressione libera da malattia, controllo locale delle metastasi e durata della degenza ospedaliera.
Tra il 2017 e il 2024, 300 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a trattamento chirurgico o termoablazione.
Un’analisi ad interim pre-pianificata, effettuata dopo un follow-up mediano di 28,9 mesi, non ha dimostrato nessuna differenza significativa in sopravvivenza globale tra i due gruppi (HR 1,05; limite di non inferiorità fissato a HR 1,3).
L’analisi complessiva della sopravvivenza libera da progressione locale del tumore, sia per paziente che per tumore, non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi dello studio. La sopravvivenza mediana libera da progressione locale non è stata raggiunta in entrambi i gruppi (HR 0,82; IC 95% 0,44–1,45; p=0,53 nell’analisi per paziente e HR 0,82; IC 95% 0,47–1,43; p=0,48 nell’analisi per tumore).
Il numero complessivo di eventi avversi è stato significativamente più alto nel gruppo di controllo che nel gruppo sperimentale (46% vs 19%). Eventi avversi gravi si sono verificati in 11 (7%) dei 148 pazienti del gruppo sperimentale e 29 (20%) dei 146 del gruppo di controllo, per lo più emorragie periprocedurali e complicazioni infettive.
La termoablazione si è rivelata equivalente al trattamento chirurgico nel controllo locale per paziente (HR 0,13; p=0,057) e superiore nel controllo locale per singolo tumore (HR 0,09; p=0,024).
La durata della degenza è risultata significativamente più breve per i pazienti sottoposti a termoablazione (1 giorno) rispetto a quelli trattati con resezione chirurgica (4 giorni).
Lo studio è stato interrotto anticipatamente dopo aver raggiunto le regole predefinite per l’interruzione (probabilità condizionale >90% di dimostrare la non inferiorità per la sopravvivenza globale, profilo di sicurezza superiore e controllo locale non inferiore).
Le metanalisi e le revisioni sistematiche precedenti tendevano a favorire la resezione chirurgica, mentre studi più recenti mostrano risultati di sopravvivenza analoghi, accompagnati da un profilo di sicurezza migliore. Inoltre, il controllo locale della malattia con tecniche non chirurgiche è attualmente oggetto di studio nel trial NEW-COMET.
Va però sottolineato che l’interruzione precoce del trial limita la possibilità di trarre conclusioni definitive sulla sopravvivenza globale, soprattutto per i sottogruppi di pazienti meno rappresentati, come quelli con un carico di malattia più elevato o con mutazioni BRAF, associati a una prognosi peggiore.
Un ulteriore elemento di variabilità è rappresentato dalla gestione della chemioterapia periprocedurale, decisa caso per caso dal clinico. Questo potrebbe aver influenzato la sopravvivenza globale, il controllo a distanza e la fattibilità sia chirurgica sia ablativa, a seconda della risposta obiettiva del singolo paziente. Sarà fondamentale valutare in modo più sistematico l’impiego dei trattamenti sistemici periprocedurali per consentire analisi più robuste e trarre conclusioni definitive.
Inoltre, i pazienti con singole lesioni epatiche profonde, non resecabili se non mediante epatectomia maggiore, ma potenzialmente trattabili con ablazione, sono stati esclusi dal trial. Questa esclusione potrebbe aver influenzato i risultati del gruppo di controllo e ridotto il numero complessivo di pazienti eleggibili. Va inoltre evidenziato che lo studio non è stato disegnato con una potenza statistica sufficiente per identificare il trattamento ottimale tra le diverse modalità di ablazione utilizzate (percutanea, laparoscopica o laparotomica). I trattamenti, sia ablativi che chirurgici, sono stati eseguiti esclusivamente in centri specializzati e ad alto volume, limitando così la generalizzabilità dei risultati a contesti meno esperti o con minore dotazione tecnologica.
Questi aspetti sottolineano la necessità di un’accurata valutazione multidisciplinare, che includa il radiologo interventista, per ottimizzare l’approccio terapeutico, soprattutto in caso di lesioni profonde, interventi maggiori o pazienti con un elevato rischio anestesiologico.
Lo studio COLLISION dimostra come la termoablazione possa rappresentare un’alternativa efficace alla chirurgia per i pazienti selezionati con metastasi epatiche da tumore del colon-retto. Questo risultato non fa altro che ribadire l’importanza di un approccio terapeutico sempre più personalizzato, capace di adattarsi alle caratteristiche cliniche e biologiche specifiche di ogni paziente.
La scelta del trattamento non può prescindere da una valutazione multidisciplinare, in cui ogni aspetto della condizione del paziente venga analizzato attentamente. È fondamentale considerare il profilo di rischio individuale, le caratteristiche specifiche della malattia e le competenze disponibili nel centro che eseguirà l’intervento. Solo in questo modo è possibile garantire un approccio terapeutico equilibrato, in grado di offrire i migliori risultati in termini di efficacia e sicurezza.