AiomNews N. 988, 4 Febbraio 2025

Oggi in Oncologia

Brentuximab Vedotin Combination for Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Purpose: In patients with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), brentuximab vedotin (BV) as monotherapy or combined with either lenalidomide (Len) or rituximab (R) has demonstrated efficacy with acceptable safety. We evaluated the efficacy and safety of BV + Len + R versus placebo + Len + R in patients with R/R DLBCL … (leggi tutto)

Il linfoma non Hodgkin (NHL) diffuso a grandi cellule (DLBCL), rappresenta il 30% dei casi di NHL, risultando così il sottotipo più frequente tra i linfomi a cellule B ad alto grado. Nonostante sia una patologia potenzialmente guaribile con i trattamenti attualmente disponibili (combinazione di immuno-chemioterapia), nel 40% dei casi il paziente con diagnosi di DLBCL andrà incontro ad una recidiva od a una mancata risposta completa di malattia (malattia recidiva/refrattaria, R/R).
I trattamenti di 2° linea prevedono l’utilizzo di CAR-T (terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene), terapie che hanno modificato la gestione del paziente affetto da DLBCL, ma il cui uso è limitato dalla logistica della somministrazione, dai costi e dal profilo di tossicità. I trattamenti nelle linee successive prevedono l’utilizzo di anticorpi bispecifici, che hanno dimostrato promettenti tassi di risposta. In questo scenario, la disponibilità di trattamenti per i pazienti non candidabili alle terapie sopracitate o che sono in progressione a tali terapie rimane ancora un’importante unmet need clinico.
In questo panorama, un farmaco particolarmente promettente è brentuximab vedotin (BV), un anticorpo monoclonale anti-CD30 coniugato con un veleno microtubulare (monometilauristatina E, MMAE), che ha dimostrato un beneficio anche in pazienti con DLBCL R/R. Infatti, in uno studio di fase 2 in monoterapia, BV ha riportato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 44%, indipendentemente dal livello di espressione di CD30. L’associazione di BV con rituximab (R), un anticorpo monoclonale anti-CD20, ha dimostrato un ORR del 46%. Infine, lenalidomide (Len), un agente immunomodulatore, ha mostrato un’attività incoraggiante nel DLBCL R/R, con risultati di efficacia che favoriscono i sottotipi di cellule B non germinali. In uno studio di fase 1b, i pazienti con DLBCL R/R che ricevevano BV+Len avevano tassi di ORR e di risposta completa (CR) del 57% e del 35%, rispettivamente. È con questo razionale che è stato quindi pensato lo studio ECHELON-3.
ECHELON-3 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, che confronta in termini di efficacia e sicurezza BV/Len/R vs placebo/Len/R in pazienti con diagnosi di DLBCL recidivi/refrattari.
Lo studio ha previsto l’arruolamento di pazienti adulti con DLBCL R/R (tra cui anche NHL DLBC trasformati) che avessero ricevuto almeno 2 o più linee di terapia sistemica. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale 1:1 a ricevere BV/Len/R o placebo/Len/R.
I pazienti inoltre sono stati stratificati per espressione di CD30 (positivo [≥1%] vs negativo [<1%]), cellula di origine (cellula B del centro germinale o cellula B del centro non germinale), precedente trattamento con terapia con cellule CAR-T e precedente trapianto di midollo autologo (TMA). Il trattamento prevedeva BV 1,2 mg/kg o placebo per via endovenosa una volta ogni 3 settimane, Len 20 mg per os una volta al giorno e R 375 mg/mq ogni 3 settimane.
L’endpoint primario dello studio era l’OS; gli endpoint secondari: PFS, ORR, tasso di risposte complete (CR) e durata della risposta di malattia (DOR), oltre alla valutazione degli eventi avversi.
Lo studio è stato condotto dal 2021 al 2023 ed ha arruolato 230 pazienti (112 pz nel braccio BV/len/R e 118 nel braccio placebo/Len/R). La positività per il CD30 è stata del 32% in ciascun braccio; il numero di precedenti linee di trattamento (almeno 3) ricevute era ben bilanciato in entrambi i bracci. Circa il 30% dei casi erano stati trattati con CAR-T.
Dai risultati dello studio osserviamo che il trattamento sperimentale (BV/Len/R) ha dimostrato un miglioramento significativo in termini di OS (riduzione del rischio di morte del 37%), PFS (riduzione del 47% del rischio di progressione della malattia o morte) e ORR (64% vs 42%). Il beneficio in termini di sopravvivenza è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi, compresi i sottogruppi ad alto rischio: l’età ≥65 anni, indice prognostico internazionale (IPI)≥3 e nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con CAR-T.
Eventi avversi (AE) di qualsiasi grado si sono verificati nel 97% dei pazienti in entrambi i bracci, tra cui gli eventi avversi più comuni riscontrati di grado 3 o superiore (BV/Len/R 88% vs placebo/Len/R 77%) sono stati neutropenia, trombocitopenia, diarrea e anemia.
Concludendo, sottolineiamo che la popolazione di pazienti arruolati nello studio ECHELON-3 è comparabile alla popolazione real world, poiché il 29% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con CAR-T, il 15% un precedente trattamento con anticorpi bispecifici e il 12% un trattamento con trapianto di midollo autologo (TMA). Sebbene quasi il 70% dei pazienti fosse CD30-negativo, BV/Len/R ha apportato un beneficio indipendentemente dall’espressione di CD30. Questi risultati supportano BV/Len/R come potenziale opzione per pazienti con DLBCL R/R dopo almeno 2 linee di terapia, compresi i pazienti con malattia R/R o coloro che non sono idonei per altre opzioni di trattamento come TMA, terapia con cellule CAR-T o anticorpi bi-specifici. Infine, come atteso, considerando che il rischio di tossicità è verosimilmente superiore con aggiunta di BV, nella pratica clinica quotidiana la selezione del paziente sarà fondamentale per ottenere il miglior risultato dall’aggiunta di BV alla terapia standard.

Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer

Background: Imlunestrant is a next-generation, brain-penetrant, oral selective estrogen-receptor (ER) degrader that delivers continuous ER inhibition, even in cancers with mutations in the gene encoding ERα (ESR1). Methods: In a phase 3, open-label trial, we enrolled patients with ER-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer that recurred or progressed during or after aromatase inhibitor therapy … (leggi tutto)

Il tumore luminale, che esprime i recettori per gli estrogeni (ER), HER2 negativo, è il sottotipo più comune tra i tumori alla mammella. Il trattamento cardine è l’endocrinoterapia, la cui efficacia è stata notevolmente migliorata grazie a farmaci che hanno come target il recettore per gli estrogeni, come ad esempio, i modulatori selettivi per ER, i degradatori selettivi per ER, gli antagonisti diretti di ER e gli inibitori dell’aromatasi. Sotto la spinta selettiva di questi trattamenti, possono instaurarsi delle mutazioni che predispongono all’insorgenza di uno stato di endocrino-resistenza, come ad esempio le mutazioni del gene che codifica per ER alfa (ESR1).
L’unico degradatore selettivo di ER alfa oggi largamente approvato ed utilizzato è fulvestrant, sia in monoterapia che in combinazione con gli inibitori di PI3K, di AKT, di mTOR o di CDK4/6. È tuttavia un farmaco con molteplici complessità quali la necessità di somministrazione intramuscolare, per la sua bassa biodisponibilità orale, e con iniezioni dolorose, che devono essere preferibilmente effettuate in strutture ospedaliere. Non da ultimo l’efficacia di fulvestrant nei pazienti con mutazione di ESR1 è limitata. Sorge quindi la necessità di sviluppare nuovi degradatori selettivi di ER orali, così da migliorare non solo l’efficacia del farmaco, ma anche la logistica di somministrazione.
Imlunestrant è un degradatore selettivo e antagonista puro di ER, orale, capace di penetrare il sistema nervoso centrale, che inibisce continuativamente ER anche nei pazienti con tumore alla mammella ESR1 mutato. Negli studi di fase 1 e di fase 2 ha mostrato principalmente tossicità di basso grado, farmacocinetica favorevole ed attività antitumorale interessante.
Lo studio EMBER-3 è un trial prospettico, di fase 3 randomizzato, open label, a tre bracci: imlunestrant in monoterapia, endocrinoterapia standard e Imlunestrant in associazione con CDK4/6 inibitori. Sono state arruolate 874 pazienti, con tumore alla mammella ER positivo, HER2 negativo, avanzato, progredito durante o dopo il trattamento con inibitori dell’aromatasi somministrati in monoterapia o in combinazione con CDK4/6 inibitori.
Gli endpoint primari erano la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con imlunestrant versus la terapia standard, sia tra le pazienti portatrici di mutazioni ESR1 che tra tutte le pazienti arruolate; inoltre è stata valutata la PFS tra le pazienti che hanno ricevuto imlunestrant-abemaciclib versus le pazienti che hanno ricevuto imlunestrant, indipendentemente dall’espressione di ESR1. Gli end points secondari erano: la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR) e la safety.
La popolazione è stata randomizzata in tre gruppi: 331 hanno ricevuto solo imlunestrant, 330 l’endocrinoterapia standard (Fulvestrant o Exemestane) e 213 la combinazione imlunestrant-abemaciclib.
È stata dimostrata una differenza statisticamente significativa di PFS per le pazienti con mutazione di ESR1 nel braccio trattato con imlunestrant rispetto alle pazienti trattate con l’endocrinoterapia standard, riportando rispettivamente 5.5 mesi vs 3.8 mesi (HR=0,62; 95% CI 0,46-0,82; p < 0,001). Tale superiorità non è stata confermata nella popolazione generale (5.6 mesi con imlunestrant vs 5.5 con la terapia standard). L’ORR nelle pazienti con una mutazione ESR1 è stata del 14% nel braccio trattato con imlunestrant e dell’8% nel braccio che riceveva ormonoterapia standard.
L’associazione di imlunestrant-abemaciclib rispetto a imlunestrant da solo ha dimostrato un vantaggio significativo in PFS di 9.4 mesi vs 5.5 rispettivamente, (HR=0,57; 95% CI 0,44-0,73); p < 0,001, indipendentemente dallo stato di mutazione di ESR1 o della pathway di PI3K. L’ORR con imlunestrant-abemaciclib vs imlunestrant è stata del 27% e del 12%, rispettivamente.
Gli autori segnalano inoltre la minore percentuale di progressioni encefaliche nelle pazienti che hanno ricevuto il trattamento sperimentale rispetto alla terapia standard, in accordo con dati preclinici che mostrano la penetranza e l’attività a livello encefalico dell’imlunestrant.
Il profilo di sicurezza di imlunestrant in monoterapia si è rivelato sovrapponibile all’endocrinoterapia standard (82.6% vs 84.3% di eventi avversi di qualsiasi grado), mentre sono stati percentualmente superiori nel braccio di combinazione con imlunestrant+abemaciclib (98.1%). Gli eventi avversi più frequenti sono stati astenia, diarrea, nausea, tendenzialmente tutti di basso grado. Eventi avversi gravi (grado e≥3) sono stati segnalati nel 10,4% dei pazienti che hanno ricevuto imlunestrant e nell’11,4% di quelli che hanno ricevuto la terapia standard. In ciascuno di questi due gruppi di trattamento, sei pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi, tra cui un decesso (per insufficienza ventricolare destra) che è stato considerato dall’investigatore correlato al trattamento con imlunestrant.
In conclusione, questo importante studio, pur avendo il limite della mancanza di un confronto diretto tra imlunestrant+abemaciclib vs fulvestrant-abemaciclib, ha dimostrato che il trattamento con imlunestrant in monoterapia ha determinato un aumento della PFS rispetto alla terapia standard esclusivamente nella popolazione di pazienti affette carcinoma mammario avanzato luminale con mutazioni ESR1. L’associazione con abemaciclib invece si è dimostrata superiore in termine di PFS rispetto al solo imlunestrant, indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1.
I risultati di questo studio sono in linea con quanto già riportato dallo studio EMERALD circa il beneficio dei SERD in monoterapia nella popolazione con mutazioni di ERS1, e suggeriscono inoltre una maggiore potenzialità di questa classe di farmaci se utilizzati in associazione a CDK4/6 inibitori.

Immune Responses Similar for Adjuvanted and Standard Dose Influenza Vaccines for Patients with Haematologic Malignancies

Feb 04, 2025 – Results from a single-blind, randomised, controlled study (ACTRN12622000454774) conducted in Australia that compared two doses of adjuvanted quadrivalent inactivated influenza vaccine (QIV) with two doses of standard dose QIV in patients with multiple myeloma, chronic lymphocytic leukaemia (CLL), or non-Hodgkin’s lymphoma, who had received active therapy within the past 12 months, support the annual use of single dose QIV in patients who … (leggi tutto)

Cancer Prevention and Screening Account for Most Cancer Deaths Averted Among Different Interventions Across the Cancer Control Continuum

Feb 03, 2025 – In a model-based study of population-level mortality data, cancer prevention and screening interventions were the main contributors to reductions in mortality due to the most common cancers in the US over the past 45 years. Despite progress, efforts to further reduce the cancer burden will require increased dissemination of effective interventions and development of new technologies and discoveries … (leggi tutto)

FDA Approves Cosibelimab-ipdl for Metastatic or Locally Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Jan 31, 2025 – On 13 December 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) approved cosibelimab-ipdl (Unloxcyt, Checkpoint Therapeutics, Inc.), a PD-L1 blocking antibody, for adults with metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (mCSCC) or locally advanced CSCC (laCSCC) who are not candidates for curative surgery or curative radiation … (leggi tutto)

Jan 31, 2025 – From today, all clinical trials in the European Union (EU), including ongoing trials that were approved under the previous legal framework, the Clinical Trials Directive (CTD), are governed by the Clinical Trials Regulation (CTR). This marks the end of a three-year transition period, during which more than 5,000 clinical trials were transitioned to the CTR through submission to the Clinical … (leggi tutto)

Jan 31, 2025 – EMA has recommended granting a marketing authorisation in the European Union (EU) for Vimkunya, the first vaccine in the EU to protect adolescents from the age of 12 against Chikungunya. This vaccine, also intended for adults, is given as a single dose. Chikungunya, also called CHIK fever, is a viral disease caused by Chikungunya virus (CHIKV), a virus transmitted to humans by infected mosquitoes (primarily Aedes aegypti and Aedes albopictus) … (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 27-30 January 2025

Jan 31, 2025 – Eight new medicines recommended for approval. EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended eight medicines for approval at its January 2025 meeting. The CHMP recommended granting a marketing authorisation for Capvaxive (pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine (21-valent)), a vaccine intended for the prevention of invasive disease and pneumonia caused by streptococcus pneumoniae bacteria in adults … (leggi tutto)

One Health: EU agencies unite to tackle azole fungicide resistance in Aspergillus fungi

Jan 30, 2025 – The extensive use of azole fungicides (azoles), particularly in some agricultural and horticultural practices, can increase the risk of Aspergillus fungi developing resistance to essential antifungal treatments. This significant finding is highlighted in a report by the five EU health and environment agencies, with support from the European Commission’s Joint Research Centre (JRC). The Agencies collaborated under a One Health approach to address this growing threat … (leggi tutto)

Jan 30, 2025 – On 12 December 2024, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product blinatumomab (Blincyto). The marketing authorisation holder for this medicinal product is Amgen Europe B.V. … (leggi tutto)

A Chemotherapy-Free Regimen of Tucatinib and Trastuzumab Shows Antitumour Activity with Durable Responses in Patients with HER2-mutated MBC

Jan 29, 2025 – In an open-label, phase II basket SGNTUC-019 study, the combination of tucatinib and trastuzumab (with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive disease) showed activity in patients with heavily pretreated HER2-mutated metastatic breast cancer (MBC). Moreover, the responses were durable … (leggi tutto)

European Shortages Monitoring Platform fully operational for monitoring of shortages in the EU

Jan 29, 2025 – The European Shortages Monitoring Platform (ESMP) is now live with the full scope of functionalities. This will enable marketing authorisation holders (MAHs) and national competent authorities (NCAs) to directly report information on supply, demand and availability of nationally and centrally authorised medicines during crises and preparedness actions led by EMA’s Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products (MSSG) … (leggi tutto)

Understanding Genomic Correlates of Response and Acquired Resistance to FGFR Inhibitors

Jan 28, 2025 – In a most comprehensive genomic analysis of tissue biopsies and circulating tumour DNA (ctDNA) within the context of an FGFR inhibitor trial, by detailing the detection rates of FGFR1-3 alterations, exploring the molecular underpinnings of treatment responses, and characterising the mechanisms of resistance to futibatinib, findings from the phase I/II FOENIX study offer insights that enhance the understanding … (leggi tutto)

Feb 03, 2025 – Acalabrutinib with bendamustine/rituximab significantly reduces disease progression risk in untreated mantle cell lymphoma, offering a new standard for older patients. Sotorasib with panitumumab shows a 52% risk reduction in KRAS G12C-mutated colorectal cancer, providing a promising alternative to standard therapies. ... (leggi tutto)

Feb 03, 2025 – HLX11, a pertuzumab biosimilar, is under FDA review for HER2-positive breast cancer treatment, supported by phase 1 and phase 3 trial data.
Phase 1 trial confirmed pharmacokinetic equivalence and similar safety profiles between HLX11 and pertuzumab, with no impact from anti-drug antibodies.
Phase 3 trial showed HLX11’s efficacy in achieving ... (leggi tutto)

FDA Approves Companion Diagnostic for T-DXd in HER2-Ultralow Metastatic Breast Cancer

Feb 03, 2025 – The FDA approved a diagnostic test to identify HER2-ultralow metastatic breast cancer patients eligible for T-DXd treatment.
DESTINY-Breast06 trial showed T-DXd improved progression-free survival over chemotherapy in HER2-low and HER2-ultralow populations.
Safety data revealed high rates of treatment-emergent adverse effects with T-DXd, including serious adverse events and treatment discontinuations ... (leggi tutto)

Feb 01, 2025 – Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki approved for HER2-low/ultralow metastatic breast cancer, showing superior progression-free survival over chemotherapy in the DESTINY-Breast06 study. 177Lu-edotreotide demonstrated improved progression-free survival in grade 1/2 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors compared to everolimus in the COMPETE trial ... (leggi tutto)

MB-105 Receives Orphan Drug Designation in Relapsed/Refractory CD5+ T-Cell Lymphoma

Jan 30, 2025 – MB-105 has shown a 44% overall response rate in relapsed/refractory T-cell lymphoma, with two complete responses in the phase 1 MAGENTA trial.
The therapy’s safety profile is favorable, with cytopenias as the most common severe adverse effect and no grade 3 or higher CRS or neurologic events.
The phase 2 trial will assess MB-105’s safety and efficacy in relapsed/refractory peripheral and cutaneous T-cell lymphoma, with a focus on dose-limiting ... (leggi tutto)

Dall’ASCO

CROWN Trial 5-Year Update: Lorlatinib Is the Frontrunner in the Frontline Setting

Jan 30, 2025 – Three generations of ALK–tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are available to treat advanced ALK-positive non–small cell lung cancer (NSCLC), including crizotinib (first generation), alectinib and brigatinib (second generation), and lorlatinib (third generation).
Each successive generation of ALK-TKIs has led to increased progression-free survival (PFS) and intracranial. … (leggi tutto)

Jan 30, 2025 – The treatment landscape for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has evolved to immunotherapy (IO)-based combinations. Clinicians must choose between dual IO (nivolumab plus ipilimumab) and IO-VEGF approaches, which each have distinct response patterns and durability profiles.
Current treatment selection relies primarily on patient and disease characteristics, including presence of sarcomatoid differentiation, which is a marker of … (leggi tutto)

Jan 30, 2025 – Ancillary educational events are hosted independently by other Continuing Education-accredited providers and are held adjunct to the ASCO Genitourinary (GU) Cancers Symposium. They are not official events of the 2025 ASCO Genitourinary Cancers Symposium and are not sponsored, endorsed, or accredited by ASCO, Association for Clinical Oncology, or Conquer Cancer®, the ASCO Foundation … (leggi tutto)

Adjuvant Therapy Postresection in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: What Is the Best Option After Neoadjuvant FOLFIRINOX–Associated Toxicity?

Jan 29, 2025 – Selecting subsequent adjuvant therapy for patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) who develop toxicity from neoadjuvant FOLFIRINOX (folinic acid, 5-fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) is an important clinical question that is often encountered in day-to-day oncology practice.
For some patients, the remaining adjuvant chemotherapy post resection can be tailored to the specific toxicity; however, if patients experience … (leggi tutto)

Understanding the Disruptive Potential of MDT in Metastatic Prostate Cancer Treatment, Exploring Hypotheses for Future Studies

Jan 29, 2025 – Lifelong androgen deprivation therapy (ADT) has been the cornerstone of metastatic prostate cancer treatment but is associated with significant side effects; new therapeutic agents have improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), driving more intensive systemic regimens.
Stereotactic body radiotherapy (SBRT)-based metastasis-directed therapy (MDT) shows promise in both therapeutic escalation … (leggi tutto)

Adapting the CRC Treatment Landscape to Address the Rise in Incidence and Complex Needs of Patients With Early-Onset Disease

Jan 29, 2025 – Early-onset colorectal cancer (EOCRC), or colorectal cancer (CRC) diagnosed before age 50, is increasing in incidence, now accounting for approximately 10% of all CRCs. Patients with EOCRC face a variety of unique challenges and complex needs, including delayed diagnosis, financial toxicity, and concerns related to fertility and mental health; these factors all contribute to a lower quality of life compared with individuals … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

04 febbraio 2025 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – settembre 2024)
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03 febbraio 2025 – AIFA Ascolta, un filo diretto con le associazioni dei pazienti
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31 gennaio 2025 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TIBSOVO (CCA)
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31 gennaio 2025 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TIBSOVO (LMA)
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31 gennaio 2025 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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30 gennaio 2025 – AIFA: si accorciano i tempi delle procedure di ammissione alla rimborsabilità dei farmaci
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29 gennaio 2025 – Il CdA AIFA approva la rimborsabilità di 13 farmaci
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