AiomNews N. 980, 26 novembre 2024

Oggi in Oncologia

Adjuvant Pembrolizumab versus Observation in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma

Background: Muscle-invasive urothelial carcinoma is an aggressive disease with high rates of relapse. Whether pembrolizumab as adjuvant therapy would be effective in patients with high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma after radical surgery is unknown. Methods: In this phase 3 trial, we randomly assigned patients, in a 1:1 ratio, to receive pembrolizumab at a dose of 200 mg every 3 weeks for 1 year or to undergo observation … (leggi tutto)

Lo studio pubblicato da APOLO et al. sul New England Journal of Medicine (AMBASSADOR, ClinicalTrials.gov number NCT03244384) fornisce dati a supporto dell’utilizzo dell’immunoterapia in fase adiuvante nei pazienti con neoplasia uroteliale ad alto rischio dopo la conclusione dell’analogo studio Check-mate 274 (Bajorin et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma N Engl J Med 2021) che ha portato alla registrazione FDA ed EMA di nivolumab per questa indicazione.
In questo studio multicentrico di fase III sono stati arruolati 702 pazienti (età mediana 68 anni, range 22-92) con neoplasia uroteliale muscolo invasiva della vescica o delle vie urinarie superiori (UTC), entro 16 settimane dall’intervento ad intento radicale. I pazienti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino, dovevano mostrare all’esame istologico almeno uno di questi fattori prognostici negativi: persistenza di neoplasia ypT2 o superiore, ypN+ o margini chirurgici positivi. I pazienti non trattati con chemioterapia neoadiuvante dovevano avere neoplasia pT3 o superiore, pN+ o margini positivi. Istologie miste (eccetto neuroendocrina) erano concesse a patto che la componente uroteliale fosse predominante. La chemioterapia adiuvante postoperatoria non era concessa. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per un anno (18 dosi) oppure osservazione. Obbiettivi principali erano la DFS e la OS (con livello di significatività di 0.01 per DFS e 0.005 per OS), secondari endpoints erano DFS e OS nei sottogruppi PD-L1 pos e neg e tollerabilità. Dopo un follow-up mediano di 44.8 mesi, la DFS mediana è risultata 29.6 mesi nel braccio pembrolizumab rispetto a 14.2 mesi nel braccio osservazione, con un HR di 0.73 statisticamente significativo (p=0.003).
Il vantaggio ottenuto da pembrolizumab appare indipendente dalla positività per PD-L1, anche se i pazienti PD-L1 positivi hanno ottenuto una DFS mediana superiore (36.9 mesi nei pazienti PD-L1 positivi trattati con pembrolizumab rispetto ai 17.3 mesi dei pazienti PD-L1 negativi pure trattati con pembrolizumab). Non sono state riscontrate differenze anche secondo età, stadio patologico, precedente chemioterapia neoadiuvante. Per la OS, alla seconda interim analysis non sono state osservate differenze significative (OS a 3 anni del 60.8% rispetto 61.9% del braccio osservazione). Il 19.7% dei pazienti ha interrotto pembrolizumab adiuvante per eventi avversi immunorelati, con 5 decessi potenzialmente correlati al farmaco.
Lo studio CHECK-MATE 274 era molto simile come criteri di inclusioni e uguale durata di trattamento adiuvante con nivolumab. All’aggiornamento presentato all’EAU 2024 sia la DFS (HR=0.71) che la OS (HR 0.76) sono risultate migliorate dal trattamento con immunoterapia. L’HR per DFS è risultato particolarmente vantaggioso (0.55) per il gruppo dei pazienti con espressione di PD-L1 dall’1% in su. Il tasso di interruzione per tossicità di nivolumab adiuvante è risultato del 14%. Lo studio ha portato alla registrazione EMA di NIVOLUMAB secondo l’indicazione: trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, che sono ad alto rischio di recidiva dopo resezione radicale del MIUC. La richiesta di rimborsabilità AIFA è in corso
Lo studio AMBASSADOR, quindi, conferma che il trattamento adiuvante con check-point inibitori nei pazienti con neoplasie uroteliali ad alto rischio esposti o meno a chemioterapia neoadiuvante cisplatino-based, è in grado di ridurre significativamente il tasso di recidiva/morte, anche se l’ancora preliminare analisi di OS non dimostra nemmeno un trend a favore del braccio sperimentale. Rimaniamo in attesa della final OS analysis.
Da sottolineare è l’applicabilità del trattamento adiuvante con immunoterapia nei pazienti non trattati con chemioterapia neoadiuvante rimane opinabile in quanto entrambi gli studi hanno escluso l’utilizzo della chemioterapia adiuvante cisplatino o carboplatino-based in questi pazienti, che pure sappiamo da meta-analisi e studi di popolazione real-worl che possono ottenere un beneficio di sopravvivenza se sono eleggibili a tale trattamento dopo la chirurgia. In assenza di confronti diretti, per questi pazienti si dovranno soppesare attentamente pro e contro dell’utilizzo di chemioterapia adiuvante o immunoterapia per una scelta personalizzata.

Safety and efficacy of pembrolizumab, radiation therapy, and surgery versus radiation therapy and surgery for stage III soft tissue sarcoma of the extremity (SU2C-SARC032): an open-label, randomised clinical trial

Background: Approximately half of patients with localised, high-risk soft tissue sarcoma of the extremity develop metastases. We aimed to assess whether the addition of pembrolizumab to preoperative radiotherapy and surgery would improve disease-free survival. Methods … (leggi tutto)

Questo articolo descrive i risultati di uno studio accademico, multicentrico internazionale (coinvolti 20 Centri in Australia, Canada, Italia, USA) condotto con il supporto dell’industria, la quale non ha però avuto ruolo nella raccolta, analisi e interpretazione dei dati né nella stesura dell’articolo.
In questo studio pazienti affetti da sarcoma delle estremità resecabile, istotipo: sarcoma pleomorfo indifferenziato, mixofibrosarcoma, liposarcoma dedifferenziato o pleomorfo, stadio III (cT2N0M0) di grado 2 o 3 secondo FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per 3 dosi (prima, durante e dopo la radioterapia prima dell’intervento chirurgico e fino a14 dosi dopo la chirurgia (per un massimo di 17 cicli) nel braccio sperimentale Vs sola radioterapia neoadiuvante nel braccio di controllo. La radioterapia in entrambi i bracci prevedeva una dose di 50 Gy in 25 frazioni. La chirurgia era prevista da 3 a 6 settimane dopo il 3° ciclo di pembrolizumab. L’endpoint primario era la disease-free survival (DFS) secondo l’investigatore nella popolazione modified intention-to-treat (mITT) che include tutti i pazienti valutabili, definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva (clinica e radiologica) o al decesso senza documentata recidiva. Endpoint secondari includevano la distant disease-free survival (dDFS), la sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS), la sopravvivenza globale (OS), gli eventi avversi, le complicanze della ferita. Era inoltre prevista una analisi di sottogruppo pre-specificata secondo il grado (G2 vs G3) nella popolazione mITT.
Nell’arco di 6 anni (dal 2017 al 2023) sono stati randomizzati143 pazienti (72 nel braccio di controllo e 71 nel braccio sperimentale), dei quali 127 (63 nel braccio di controllo e 64 nel braccio sperimentale) hanno completato la radioterapia e sono risultati valutabili per l’endpoint primario. L’istotipo prevalente in entrambi i bracci è il sarcoma pleomorfo indifferenziato. Con un follow-up mediano di 43 mesi, i pazienti randomizzati al trattamento sperimentale hanno riportato una DFS significativamente migliore rispetto al gruppo di controllo (p=0·035; hazard ratio [HR] 0·61; 90% CI 0·39-0·96), con un incremento del 15% nella DFS a 2 anni nel braccio con pembrolizumab (67%, Vs 52% nel braccio di controllo). Anche nella popolazione intention-to-treat l’aggiunta di pembrolizumab è risultata associata a DFS significativamente migliore (HR 0·61 [90% CI 0·39-0·95]). Nell’analisi di sottogruppo secondo il grading, per i pazienti con neoplasia G2 (n=42), non è stata osservata una differenza significativa per l’aggiunta di pembrolizumab (HR 0·84; 95% CI 0·26–2·76; p=0·78) mentre per i pazienti con neoplasia G3 la DFS è risultata migliore nel gruppo sperimentale (HR 0·57; 95% CI 0·31–1·03). Non si è osservata differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la dDFS e la LRFS, né per la OS (ma al momento della pubblicazione il numero di eventi per la OS è basso).
Complicanze chirurgiche e problematiche di guarigione della ferita si sono verificate in un basso numero di pazienti (11 pazienti in ciascun gruppo). Nel braccio sperimentale si sono osservati eventi avversi di grado 3 o maggiore più frequentemente rispetto al braccio di controllo (56% Vs 31%). Gli eventi avversi più frequenti in entrambi i bracci sono risultati essere radiodermite, dolore e nausea (eventi prevalentemente di grado 1-2). Nel braccio sperimentale il 56% dei pazienti ha avuto un evento di grado 3 o 4, per la maggior parte immuno-relati. Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 31% dei pazienti nel braccio di controllo. Non si è verificato nessun evento avverso di grado 5.
Al momento le linee guida suggeriscono l’utilizzo di chemioterapia (neo)adiuvante con antraciclina e ifosfamide nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli localizzati ad alto rischio (ove con alto rischio si identificano quelle malattie con una probabilità di sopravvivenza a 10 anni inferiore al 60%, probabilità che può essere stimata con l’ausilio di alcuni nomogrammi, es. Sarculator). Tale beneficio è gravato da tossicità non trascurabile, in relazione al regime di chemioterapia che ha dimostrato il beneficio. Questo studio suggerisce un possibile ruolo dell’immunoterapia nel setting neoadiuvante per pazienti affetti da alcuni sottotipi selezionati di sarcoma ad alto rischio, in particolare il sarcoma pleomorfo indifferenziato di alto grado, in ragione del miglior profilo di tollerabilità rispetto alla chemioterapia, ruolo che necessita di conferma e di follow-up più lungo in particolare per quanto riguarda un possibile impatto sulla sopravvivenza globale.

FDA Grants Accelerated Approval to Asciminib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukaemia

Nov 26, 2024 – On 29 October 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to asciminib (Scemblix, Novartis AG) for adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia (CML) in chronic phase. The efficacy of asciminib for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive CML in chronic phase was evaluated in ASC4FIRST … (leggi tutto)

Adding Pembrolizumab to Chemotherapy Results in Improved PFS and OS in Patients with Advanced and Recurrent Cervical Cancer Regardless of Bevacizumab Use

Nov 25, 2024 – IAn exploratory subgroup analysis of the efficacy and safety outcomes from the final analysis of the phase III KEYNOTE-826 study based on the use of bevacizumab indicate that the addition of pembrolizumab to chemotherapy resulted in clinically meaningful improvements in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) compared with placebo plus chemotherapy regardless of concomitant bevacizumab use in patients with persistent … (leggi tutto)

Neoadjuvant Nivolumab/Relatlimab Induces High Rates of Pathologic Responses in Patients with Locally Advanced MMR-deficient Colon Cancer

Nov 22, 2024 – A short neoadjuvant regimen of nivolumab/relatlimab is highly effective in patients with locally advanced mismatch repair (MMR)-deficient colon cancer, resulting in a pathologic response rate of 97% and a pathologic complete response (pCR) rate of 68%. NICHE-3 is the first study to report on the efficacy of neoadjuvant PD1 plus LAG3 … (leggi tutto)

Neoadjuvant ICI Without Chemotherapy Demonstrates Potential Efficacy in Patients with Early-Stage TNBC

Nov 21, 2024 -In an adaptive platform BELLINI study, the researchers demonstrates that neoadjuvant treatment with immune checkpoint inhibitor (ICI) nivolumab, with or without ipilimumab, is a feasible chemotherapy-free regimen for patients with early-stage triple negative breast cancer (TNBC). They showed that nivolumab with or without ipilimumab induces immune activation in the majority of patients and can result in pathological complete response (pCR) and circulating … (leggi tutto)

FDA Approves Inavolisib with Palbociclib and Fulvestrant for Endocrine-Resistant, PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer

Nov 20, 2024 – On 10 October 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) approved inavolisib (Itovebi, Genentech, Inc.) with palbociclib and fulvestrant for adults with endocrine-resistant, PIK3CA-mutated, hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative, locally advanced or metastatic breast cancer, as detected by an FDA approved test, following recurrence on or after completing adjuvant endocrine therapy … (leggi tutto)

FDA Approves Companion Diagnostic for Zanidatamab in HER2+ Biliary Tract Cancer

Nov 25, 2024 – The FDA approved a diagnostic test to identify HER2-positive biliary tract cancer patients for zanidatamab treatment, enhancing personalized medicine access. Zanidatamab showed a 52% overall response rate and 14.9-month median duration of response in HER2-positive biliary tract cancer patients.
Common adverse effects of zanidatamab included diarrhea, infusion-related reactions, and decreased injection fraction levels.... (leggi tutto)

FDA Approves Oral Solution of Imatinib for Certain Leukemias, Others Cancers

Nov 25, 2024 – Imkeldi, an oral imatinib solution, is approved for multiple leukemia and cancer types, enhancing dosing precision and patient convenience.
The formulation is stable, flavored, and non-refrigerated, potentially improving treatment adherence and accessibility for patients.
Common adverse effects include edema and nausea, with fluid retention being dose-related and more prevalent in older patients. ... (leggi tutto)

Nov 23, 2024 – Zanidatamab receives FDA approval for HER2-positive biliary tract cancer, showing a 52% response rate in the HERIZON-BTC-01 trial.
Nogapendekin alfa inbakicept with BCG maintains complete response rates in BCG-unresponsive non–muscle-invasive bladder cancer.
CDK4/6 inhibitors and targeted therapies may expand treatment options for HR-positive metastatic breast cancer. ... (leggi tutto)

Nov 22, 2024 – RP1 plus nivolumab shows promise for advanced melanoma post-PD1 inhibitor therapy, with a 32.7% overall response rate in the IGNYTE trial.
The combination therapy received breakthrough therapy designation, supported by significant efficacy and safety data from the IGNYTE trial.
The safety profile of RP1 plus nivolumab is manageable, with predominantly grade 1 and 2 adverse effects ... (leggi tutto)

Nov 22, 2024 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: On Thursday, the FDA published the FDA Voices: “Upholding Public Trust: FDA Office of Criminal Investigations’ Crucial Role in Bringing Drug Criminals to Justice,” by Justin D. Green, MBA, MDiv., Assistant Commissioner, FDA Office of Criminal Investigations (OCI). For more than 30 years, OCI investigators have been conducting ... (leggi tutto)

FDA Accepts sNDA for Darolutamide Plus ADT in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer

Nov 21, 2024 – Darolutamide plus ADT significantly improved rPFS in mHSPC patients compared to placebo, with a hazard ratio of 0.54 and P< .0001.
The ARANOTE trial showed consistent rPFS benefits across all subgroups, with a median treatment duration of 24.2 months for darolutamide.
Safety profile of darolutamide was favorable, with similar rates of treatment-emergent adverse effects compared to placebo ... (leggi tutto)

FDA Approves Zanidatamab for Previously Treated, Unresectable or Metastatic HER2+ Biliary Tract Cancer

Nov 20, 2024 – Zanidatamab-hrii is approved for HER2-positive biliary tract cancer, showing a 52% overall response rate in the HERIZON-BTC-01 trial.
The median duration of response for zanidatamab-treated patients was 14.9 months, indicating its potential efficacy.
Biliary tract cancer has a poor prognosis, with a 5-year survival rate under 5% in metastatic cases ... (leggi tutto)

FDA Grants Fast Track Designation to ALE.P02 for CLDN1+ Squamous Solid Tumors

Nov 19, 2024 – ALE.P02 targets CLDN1 in squamous solid tumors, potentially offering a less toxic treatment option compared to traditional therapies.
The FDA’s fast track designation aims to expedite ALE.P02’s development for addressing unmet medical needs in serious conditions.
Preclinical studies show ALE.P02 and ALE.P03 effectively bind to CLDN1-positive tumor cells, inhibiting growth and causing tumor regression ... (leggi tutto)

Nov 19, 2024 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA issued a request for information (RFI) on per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) in seafood, seeking data and information from the seafood industry, academia, state and federal agencies, as well as other interested ... (leggi tutto)

Integrating PSMA Radioligand Therapy Into Earlier Lines of Therapy in Metastatic CRPC

Nov 21, 2024 – Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan (Lu-PSMA) has led to significant improvements in survival and quality of life for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) whose disease has progressed after treatments such as docetaxel or androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs). There is increasing interest in using Lu-PSMA earlier in treatment and combining it with other therapies, such as enzalutamide … (leggi tutto)

Adoptive Cell Therapy in Solid Tumors: How Can We Mitigate Risk and Optimize Rewards?

Nov 21, 2024 – In spite of the success that immune checkpoint inhibitor therapy has demonstrated in solid tumors, immunologically “cold” tumors exhibit modest or no treatment response. Adoptive cell therapy (ACT)—including chimeric antigen receptor T-cell (CAR T), T-cell receptor (TCR), and tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapies—is a promising therapeutic avenue for solid tumors, with TIL therapy offering several advantages in solid tumor treatment … (leggi tutto)

With Optimism That AI Will Improve Patient Outcomes, Does Data Show It Is Making Clinical Work More Efficient?

Nov 21, 2024 – Artificial intelligence (AI) has rapidly evolved, and the increasing availability of large language models (LLMs) has given the health care industry a sense of optimism for AI’s potential to streamline workflows while improving patient outcomes. LLM-generated responses to patients provide educational and self-management content, but clinicians are … (leggi tutto)

Tumor Surveillance Needed in Locally Advanced dMMR/MSI-H Rectal Cancer: Understanding the Limitations of Immunotherapy

Nov 20, 2024 – Immunotherapy has demonstrated promise in phase 2 studies in locally advanced mismatch repair deficient/microsatellite instability high (dMMR/MSI-H) rectal cancer. Subsequently, consensus guidelines were amended to recommend immunotherapy rather than trimodality therapy. Some dMMR/MSI-H rectal tumor subtypes display innate … (leggi tutto)

ASCO Updates SCLC Systemic Therapy Guideline to Incorporate Durvalumab, Tarlatamab

Nov 20, 2024 – ASCO has issued a Rapid Recommendation Update to its guideline on systemic therapy for small cell lung cancer (SCLC) incorporating results ADRIATIC and DeLLphi-301 trials. The updated guideline provides recommendations on durvalumab consolidation therapy with durvalumab for patients with limited-stage disease and the addition of tarlatamab for certain patients with relapsed SCLC … (leggi tutto)

Treating Locally Advanced Rectal Cancer With Total Neoadjuvant Therapy: Understanding Its Cost-Effectiveness

Nov 20, 2024 – Treatment of rectal cancer has changed significantly over the past several years, and surgery for locally advanced rectal cancer (LARC) should not always be assumed as the best option. Using data from the OPRA trial, investigators determined that total neoadjuvant therapy (TNT) that allowed patients the possibility of avoiding surgery is cost-effective and offers a good quality of life … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA

26 novembre 2024 – Ricerca Indipendente sui farmaci: graduatorie dei Bandi AIFA 2023
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26 novembre 2024 – Ulteriori chiarimenti per gli Organismi Notificati
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25 novembre 2024 – Seconda riunione del Tavolo tecnico per la revisione delle Note e dei Piani Terapeutici
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25 novembre 2024 – Monitoraggio della spesa farmaceutica (gennaio – giugno 2024)
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22 novembre 2024 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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21 novembre 2024 – Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC): disposizioni a partire dal 31 gennaio 2025
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20 novembre 2024 – Successo per l’evento internazionale “Translating Innovation into Access for ATMPs
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