Oggi in Oncologia
Neoadjuvant nivolumab and relatlimab in locally advanced MMR-deficient colon cancer: a phase 2 trial
Mismatch repair deficiency (dMMR) is found in approximately 15% of non-metastatic colon cancers (CCs) and is characterized by a defective DNA mismatch repair system, resulting in hypermutated and highly immunogenic tumors. Although patients with dMMR CC have limited benefit from chemotherapy, these tumors have been shown to respond exceptionally well to neoadjuvant anti-PD-1 plus anti-CTLA-4, with … (leggi tutto)
Lo standard di cura per pazienti affetti da adenocarcinoma del colon (CC) localizzato o localmente avanzato è rappresentato dalla chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidine, se indicato. Lo status mismatch repair deficient (dMMR), riscontrabile nel 5% e 15% di CC metastatici e localizzati rispettivamente, è associato a intrinseca chemioresistenza e rappresenta una controindicazione al trattamento adiuvante per pazienti con malattia in stadio II a rischio intermedio. Contestualmente, la malattia dMMR è squisitamente sensibile al trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) che rappresentano ad oggi lo standard terapeutico di prima linea in fase avanzata per questa popolazione selezionata. Evidenze crescenti supportano l’anticipazione del trattamento con ICI in fasi precoci della malattia, specie nel setting preoperatorio in cui la malattia è in sede e quindi antigenicamente intatta. In questo senso, i risultati degli studi NICHE e NICHE-2 hanno evidenziato l’attività della combinazione di ipilimumab e nivolumab per 1 ciclo in pazienti con CC localizzato e status dMMR, con un tasso di risposte patologiche (pR) del 98% e un tasso di risposte patologiche complete (pCR) del 68%. Inoltre, recentemente in NICHE-2 la sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 3 anni è risultata pari al 100%, pur trattandosi di una casistica monocentrica.
NICHE-3 è uno studio di fase 2 a singolo braccio volto a valutare l’attività di un breve trattamento preoperatorio con l’anticorpo anti-PD-1 nivolumab (480 mg ev) e l’anti-LAG-3 relatlimab (480 mg ev) per due cicli, seguito da chirurgia e trattamento post-operatorio standard. Obiettivo primario dello studio era il tasso di pR, definita come una percentuale di cellule tumorali residue (RVT) pari o inferiore al 50% del letto tumorale e considerando il trattamento promettente se almeno 47 pR fossero state osservate in 59 pazienti arruolati. Cinquantanove pazienti sono stati arruolati dal dicembre 2022 all’aprile 2024. Con un’età mediana di 65 anni, la maggior parte dei pazienti aveva una malattia a primitività dal colon destro (81%) stadiata come cT4 e cN+ (68% e 64%, rispettivamente). Come attendibile, solo una minoranza dei pazienti (19%) aveva malattia dMMR insorta nel contesto di una sindrome di Lynch. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad almeno un ciclo di terapia preoperatoria e chirurgia. La chirurgia è risultata microscopicamente radicale (R0) nella totalità dei casi e adeguata (numero mediano di linfonodi campionati = 33). Eventi avversi (AE) di qualsiasi grado sono stati osservati nell’80% dei pazienti, più frequentemente reazioni infusionali (29%) e alterazioni del profilo di funzionalità tiroidea (22%). In un paziente, lo sviluppo di una severa epatite immunomediata ha determinato un significativo ritardo chirurgico (26 settimane dall’avvio del trattamento). Con un tempo mediano dall’avvio del trattamento alla chirurgia di 7.6 settimane, 56 pazienti (97%) hanno ottenuto una risposta patologica, consentendo il raggiungimento dell’obiettivo primario dello studio. La maggioranza dei pazienti (92% e 68%) ha ottenuto una risposta patologica maggiore (≤ 10% RVT) o completa (0% RVT). L’attività del trattamento è risultata indipendente dall’estensione del tumore primitivo (MPR 96% e 86% in pazienti con malattia cT4a e cT4b, rispettivamente) e dal coinvolgimento linfonodale (MPR 91% e 92% dei casi cN0 e cN+ rispettivamente). Pur con una numerosità esigua, il tasso di pCR nei pazienti con malattia insorta nel contesto di una sindrome di Lynch è risultato sovrapponibile alla popolazione con malattia sporadica.
NICHE-3 segue e conferma i risultati di studi precedenti circa la significativa attività di un breve trattamento preoperatorio con ICI in pazienti con malattia dMMR. Lo studio si somma positivamente alle evidenze raccolte negli ultimi anni su pazienti con malattia dMMR localizzata, sia a primitività colica che extra-intestinale. Per questi pazienti, l’utilizzo di ICI nel setting preoperatorio ha consistentemente fornito risultati positivi, consentendo il disegno di studi di NOM attualmente in corso. A differenza di altre neoplasie, per cui le chirurgie curative sono gravate da importanti complicanze o morbidità post-operatoria, la chirurgia colica è tendenzialmente ben tollerata e la necessità di confezionare derivazioni intestinali permanenti non è un’occorrenza frequente. A tal riguardo in questi pazienti, sarà imperativo che gli straordinari risultati di attività di questi trattamenti siano accompagnati da simili risultati in termini di efficacia, al fine di confermare la positività del rapporto rischio beneficio di offrire trattamenti potenzialmente tossici a individui con malattia localizzata e a prognosi favorevole. In tal senso, l’identificazione di fattori prognostici e predittivi di risposta al trattamento potrà aiutare a indirizzare il disegno di futuri studi clinici su una popolazione ancor più selezionata, che potrà trarre il maggior beneficio. Gli studi traslazionali sui pazienti arruolati in NICHE-3 sono in corso e attesi, in particolar modo l’analisi delle variazioni del DNA tumorale circolante in corso di trattamento e l’associazione con l’attività potranno fornire importantissime informazioni per la condotta di futuri studi di NOM.
Preoperative Chemoradiotherapy for Resectable Gastric Cancer
Background: In Western countries, the current standard of care for resectable gastric cancer is perioperative chemotherapy. Preoperative chemoradiotherapy has been considered, but data are limited regarding this treatment as compared with perioperative chemotherapy alone. Methods: We conducted an international, phase 3 trial in which patients with resectable adenocarcinoma of the stomach … (leggi tutto)
Nei paesi occidentali, il trattamento dell’adenocarcinoma dello stomaco e/o della giunzione gastroesofagea in fase localizzata e localmente avanzata si basa su un approccio multimodale che include una chirurgia radicale e un trattamento peri-operatorio che ha l’intento di aumentare il rate di resezione radicale (R0) e di eliminare le possibili micrometastasi presenti in circolo. Il regime chemioterapico (CT) più diffuso è il FLOT (fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e docetaxel) per 4 cicli pre- e post- chirurgia, sulla scorta dei risultati del trial FLOT4-AIO. Sfortunatamente, questo schema non è curativo per una importante frazione di pazienti, per i quali è necessario l’ideazione di nuove strategie di cure e lo sviluppo di nuovi farmaci. Inoltre, esistono dati contrastanti e limitati sull’aggiunta del trattamento radioterapico (RT) rispetto alla sola CT nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea.
Lo studio TOPGEAR (NCT01924819) è un trial di fase 3 che ha coinvolto 70 centri in Australia, Asia, Nord America ed Europa, il cui intento era quello di valutare se un trattamento perioperatorio CT-RT aggiunto in sequenza alla chemioterapia preoperatoria fosse superiore alla CT da sola nell’aumentare la sopravvivenza globale (OS), endpoint primario dello studio. Gli obiettivi secondari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta patologica completa (pCR), la sicurezza e l’impatto sulla qualità della vita.
Lo studio randomizzava con un rapporto 1:1 i pazienti a ricevere CT preoperatoria (con FLOT per 4 cicli o ECF, epirubicina, cisplatino e fluorouracile per 3 cicli), braccio controllo, o un regime di CT-RT che prevedeva una RT preoperatoria (45 Gy in 25 frazioni, con aggiunta di fluorouracile radio-sensibilizzante) sequenziale rispetto all’innduzione con ECF x 2 cicli/FLOT x 3 cicli, braccio sperimentale. In entrambi i bracci era previsto il completamento del trattamento perioperatorio con il regime ECF x 3 cicli o FLOT x 4 cicli postoperatori. I principali criteri di inclusione erano: adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (Siewert III oppure Siewert II con coinvolgimento esofageo ≤2 cm), tumori T3-T4 e tecnicamente resecabili dal punto di vista chirurgico, PS ECOG 0-1, e adeguata funzionalità midollare, epatica e renale. Potevano essere arruolati sia pazienti N+ che N0.
Un totale di 574 pazienti è stato randomizzato, con 288 nel braccio standard e 286 nel braccio sperimentale. Il 94% e il 91% dei pazienti hanno ricevuto tutti i cicli di CT preoperatoria, rispettivamente, nel braccio sperimentale e nel braccio controllo, mentre il 48% dei pazienti randomizzati a CT-RT ha ricevuto tutti i cicli della CT post-operatoria, rispetto al 59% dei pazienti nel braccio con CT esclusiva. L’84% e il l’89% dei pazienti, rispettivamente nel braccio sperimentale e standard, hanno poi proceduto a chirurgia.
Il braccio sperimentale con CT-RT ha dimostrato di essere superiore rispetto alla sola CT nell’indurre una pCR (tasso di pCR 17% versus 8%, p<0.0001) e un maggiore downstaging tumorale dopo la resezione chirurgica. Tuttavia, dopo un follow-up mediano di 67 mesi, non sono state notate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in termini di OS mediana (46 mesi per i pazienti sottoposti a CT-RT versus 49 mesi in quelli sottoposti a sola CT; HR 1.05, 95%CI 0.83-1.31) e PFS mediana (31 mesi versus 32 mesi; HR 0.98, 95%CI 0.79-1.22). Le tossicità relate ai trattamenti sono state invece comparabili tra i due gruppi (eventi avversi di grado 3 o superiore riportati nel 66% dei pazienti nel gruppo sperimentale versus 61% nel gruppo controllo).
In conclusione, lo studio TOPGEAR non ha dimostrato che l’aggiunta di CT-RT preoperatoria alla CT peri-operatoria standard migliori la sopravvivenza globale dei pazienti con tumore gastrico o gastroesofageo resecabile.
Questi dati si allineano a quelli dello studio ESOPEC (https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA) recentemente presentati all’ASCO 2024, in sostanza confermando che la CT-RT non ha un ruolo nell’algoritmo terapeutico iniziale della maggioranza dei pazienti con tumore resecabile dello stomaco e della giunzione gastroesofagea, probabilmente perché, nonostante è efficace nel controllo locale del tumore primitivo, non è efficace sulle metastasi a distanza, che restano la causa principale di mortalità in questi pazienti.
Questo studio sottolinea inoltre la necessità urgente di sviluppare nuove strategie per questi pazienti, che potrebbero includere sia regimi farmacologici innovativi che nuove tecnologie (es., la biopsia liquida per la ricerca di ctDNA) per indirizzare i pazienti a trattamenti non cross-resistenti.
Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia
Background: Cachexia is a common complication of cancer and is associated with an increased risk of death. The level of growth differentiation factor 15 (GDF-15), a circulating cytokine, is elevated in cancer cachexia. In a small, open-label, phase 1b study involving patients with cancer cachexia, ponsegromab, a humanized monoclonal antibody inhibiting GDF-15, was associated with improved weight, appetite, and physical activity, along with suppressed serum GDF-15 levels … (leggi tutto)
La cachessia, definita come sindrome multifattoriale caratterizzata da un calo ponderale >5% in 6 mesi nei pazienti con BMI >20 oppure >2% nei pazienti con BMI <20 o sarcopenici è associata ad una ridotta qualità di vita e una ridotta sopravvivenza nei Pazienti oncologici. Al momento non ci sono terapie farmacologiche approvate nel trattamento di questa condizione.
Il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF-15) è una citochina circolante indotta dallo stress che gioca un ruolo chiave nel processo di cachessia, promuovendo anoressia e perdita di massa muscolare, inibendo il recettore alfa della famiglia GDNF (GFRAL). Livelli elevati di GDF-15 sono stati correlati con una maggiore perdita di peso, forza muscolare ridotta e peggiori tassi di sopravvivenza.
PF-06946860, studio di fase II, multicentrico, randomizzato valuta l’efficacia e la sicurezza nell’utilizzo del ponsegromab, anticorpo monoclonale inibitore di GDF-15, nei pazienti cachettici e con elevati livelli di GDF-15 sierici.
In particolare, lo studio ha coinvolto 187 pazienti con cachessia neoplastica e livelli elevati di GDF-15 che sono stati assegnati a ricevere ponsegromab in tre dosaggi (100 mg, 200 mg, 400 mg) o placebo, somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane per tre volte. L’endpoint primario era il cambiamento del peso corporeo dopo 12 settimane. Gli endpoint secondari includevano appetito, sintomi della cachessia, attività fisica misurata digitalmente e la sicurezza del farmaco.
I risultati hanno mostrato che i pazienti trattati con ponsegromab hanno avuto un significativo incremento ponderale rispetto a quelli trattati con il placebo. In particolare, il gruppo trattato con il dosaggio più elevato (400 mg) ha registrato il maggior incremento ponderale, con una differenza media di circa 2,8 kg rispetto al placebo. Miglioramenti sono stati osservati anche nei sintomi riportati dal paziente della cachessia e nell’attività fisica, in particolare nel gruppo trattato con 400 mg. Gli eventi avversi sono stati simili tra i gruppi, con il 70% dei pazienti nel gruppo ponsegromab che ha riportato effetti collaterali, rispetto all’80% nel gruppo placebo, ma senza differenze significative nella gravità degli effetti collaterali e nessun effetto collaterale grave associato al farmaco in studio.
Il ponsegromab ha dimostrato quindi di essere un trattamento promettente per i pazienti affetti da cachessia neoplastica, con miglioramenti in termini di peso corporeo, appetito e attività fisica. Si attendono pertanto con trepidazione i risultati della fase di espansione dello studio per confermare il possibile ruolo del ponsegromab nel trattamento della cachessia neoplastica.
In Europa
FDA Approves Neoadjuvant/Adjuvant Nivolumab for Resectable Non-Small Cell Lung Cancer
Oct 15, 2024 – On 3 October 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) approved nivolumab (Opdivo, Bristol Myers Squibb Company) with platinum-doublet chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by single-agent nivolumab after surgery as adjuvant treatment, for adults with resectable (tumours ≥ 4 cm and/or node positive) non-small cell lung cancer (NSCLC) and no known EGFR mutations or ALK rearrangements … (leggi tutto)
EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Daratumumab
Oct 14, 2024 – On 19 September 2024, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product daratumumab (Darzalex). The marketing authorisation holder for this medicinal product is Janssen-Cilag International N.V. The CHMP adopted a new indication as follows … (leggi tutto)
Pembrolizumab Plus Chemoradiotherapy Significantly Improves OS in Patients with Locally Advanced Cervical Cancer
Oct 11, 2024 – At the protocol-specified second interim analysis of the phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study, pembrolizumab combined with chemoradiotherapy provided a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival (OS) as compared with chemoradiotherapy alone in patients with newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer … (leggi tutto)
10-Year Data Underscore How ICI Therapy Has Helped to Change the Long-Term Prognosis for Patients with Advanced Melanoma
Oct 10, 2024 – Previous analyses of the CheckMate 067 study have shown the ability of the anti-PD1 agent nivolumab, whether used alone or in combination with ipilimumab, to induce durable disease control in patients with advanced melanoma. The final, 10-year results of the CheckMate 067 study continue to show long-term survival benefit with nivolumab plus ipilimumab and with nivolumab monotherapy, as compared with ipilimumab monotherapy … (leggi tutto)
Handling of competing interests: revised rules for committee members and experts
Oct 10, 2024 – EMA is revising its policy on handling of competing interests of scientific committee members and experts (‘Policy 0044’). Stakeholders are invited to comment on the draft revised policy until 10 November 2024 using an online questionnaire. The adoption of the final version by EMA’s Management Board is expected by the end of the year … (leggi tutto)
Efficacy of Tivozanib Monotherapy in the Post-ICI Setting Among Patients with Advanced Renal Cell Cancer
Oct 09, 2024 – TiNivo-2 results are the first phase III study data evaluating PD1 rechallenge, showing no efficacy in patients with advanced renal cell cancer (RCC). Tivozanib with or without nivolumab was well tolerated and consistent with the established safety profiles of these agents. The results show the clinical activity of tivozanib monotherapy … (leggi tutto)
Seizing opportunities in a changing medicines landscape
Oct 09, 2024 – EMA and the Heads of Medicines Agencies (HMA) have published their draft joint EU network strategy to 2028 for an eight-week public consultation. This is a review and update to the original five-year strategy, which was developed to cover the period 2021 to 2025 (EMANS 2025). Since then, several changes to the regulatory and technological landscape have occurred … (leggi tutto)
Dall’FDA
The OncFive: Top Oncology Articles for the Week of 10/6
Oct 12, 2024 – Key Takeaways: Inavolisib plus palbociclib/fulvestrant significantly improved progression-free survival in PIK3CA-mutated, HR+/HER2– advanced breast cancer. Pembrolizumab demonstrated significant event-free survival and major pathological response improvements in resected stage III/IVA HNSCC. The 2023 cisplatin shortage led to increased use of alternative chemotherapy drugs ... (leggi tutto)
FDA Approves Single-Dose, Intravenous Paclitaxel Biosimilar for Breast Cancer
Oct 11, 2024 – The FDA has approved a single-dose, generic formulation of paclitaxel (Abraxane), comprising paclitaxel protein-bound particles (albumin-bound), for intravenous use in patients with metastatic breast cancer.1,2 The regulatory decision, which was released on October 8, 2024, marks the first FDA approval of an abbreviated new drug application to the reference product, and supports the launch of the lyophilized powder for injection by the drug’s co-developer... (leggi tutto)
FDA Grants Orphan Drug Designation to LMP744 for Glioma
Oct 11, 2024 – Key Takeaways: LMP744, a topoisomerase I inhibitor, received orphan drug designation for glioma treatment, demonstrating significant blood-brain barrier penetration and oncogene targeting. A phase 2 trial is planned to evaluate LMP744 and LMP400 in recurrent gliomas, addressing high unmet needs in this patient population. In a phase 1 study, LMP744 showed limited monotherapy activity, with stable disease in some patients, and a maximum tolerated dose of 190 mg/m2 was established. Further analysis of secondary and exploratory objectives, including antitumor activity and DNA damage markers, is ongoing. ... (leggi tutto)
FDA Roundup: October 11, 2024
Oct 11, 2024 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA has issued an immediately-in-effect guidance, Temporary Policies for Compounding Certain Parenteral Drug Products, for compounders to help fill the gaps from the impact of Hurricane Helene on Baxter International’s North Cove facility. The FDA also added three new drug products to the Drug Shortages Database as a result of Hurricane Helene. The agency now considers Dextrose ... (leggi tutto)
FDA Approves Inavolisib Plus Palbociclib/Fulvestrant for Endocrine-Resistant, PIK3CA-Mutated, HR+, HER2– Advanced Breast Cancer
Oct 10, 2024 – Inavolisib, combined with palbociclib and fulvestrant, is approved for specific breast cancer patients with PIK3CA mutations. The INAVO120 trial showed a median progression-free survival of 15.0 months for the inavolisib group versus 7.3 months for the placebo group. Patients receiving inavolisib had an overall response rate of 58%, significantly higher than the 25% in the placebo group ... (leggi tutto)
FDA Grants Orphan Drug Designation to Namodenoson for Pancreatic Cancer
Oct 09, 2024 – Namodenoson targets A3 adenosine receptors, inducing apoptosis in cancer cells while sparing normal cells, resulting in a favorable safety profile.
A phase 2 trial will evaluate namodenoson’s safety and clinical activity in advanced pancreatic cancer patients who have progressed on prior therapies.
Preclinical studies showed significant inhibition of pancreatic cancer cell growth and modulation of Wnt/β-catenin, NF-κB, and RAS signaling pathways ... (leggi tutto)
Dall’ASCO
Choosing Treatment After Osimertinib for Patients With EGFR-Mutated NSCLC With MET Amplification
Oct 09, 2024 – In EGFR-mutated non–small cell lung cancer (NSCLC), treatment with the tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib has routinely demonstrated superior survival rates; however, resistance is inevitable. MET deregulation, including the amplification of the gene (METamp), is the most common mechanism of osimertinib resistance … (leggi tutto)
How NADINA and SWOG-S1801 Impact Neoadjuvant and Adjuvant Treatment Decisions in Advanced Melanoma
Oct 09, 2024 – The randomized phase 2 SWOG-S1801 and phase 3 NADINA trials involved similar populations of patients with stage III resectable melanoma, and the primary endpoint of both trials was event-free survival (EFS), which was significantly higher in the studies’ neoadjuvant- versus adjuvant-only arms. Although the pathologic complete response (pCR) and 1-year EFS … (leggi tutto)
Phase 3 INTEGRATE IIa Study Supports Regorafenib as a New Treatment Option for Refractory AGOC
Oct 09, 2024 – Key Points: Single-agent regorafenib extends overall survival in patients with advanced gastric and oesophago-gastric junction cancer (AGOC) refractory to standard chemotherapy. The 1-year survival rate was 19% for regorafenib versus 6% for placebo. These data provide the evidence to support regorafenib as a potential new treatment option in selected patients with refractory advanced AGOC when other options are exhausted … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
11 ottobre 2024 – Aggiornamento dell’allegato 2 alla Determina DG n. 2130/2017 (Medicinali allergeni)
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11 ottobre 2024 – Sviluppo scientifico dei dati dei registri di monitoraggio AIFA
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11 ottobre 2024 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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11 ottobre 2024 – Avvio procedimento e apertura piattaforma Pay-Back 5% – anno 2024
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11 ottobre 2024 – Aggiornamento Modulistica “Certificazioni e Importazioni parallele”
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10 ottobre 2024 – Nota Informativa Importante sul confezionamento dell’involucro degli aghi di Infanrix Hexa e Polioinfanrix
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10 ottobre 2024 – Aggiornamento degli allegati 1 e 3 alla Determina DG n. 2130/2017 (Medicinali allergeni)
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10 ottobre 2024 – Nota Informativa Importante su Medrossiprogesterone acetato
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09 ottobre 2024 – Aggiornamento scheda Multifarmaco di monitoraggio semplificato intravitreali anti VEGF – EYLEA (AMD – DME)
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09 ottobre 2024 – “COSIsiFA”: nasce il network AIFA-Regioni-Istituzioni sanitarie per l’informazione indipendente sui farmaci
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09 ottobre 2024 – Modifica Registro TEPMETKO
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09 ottobre 2024 – Modifica Registro ROCTAVIAN
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