Nell’ambito dei tumori delle vie biliari, il colangiocarcinoma intraepatico presenta elevata eterogeneità genomica, e una percentuale compresa tra il 40 e il 50% dei casi presenta una o più mutazioni “target”. Tra le alterazioni molecolari riscontrate nei colangiocarcinomi intraepatici, le fusioni e i riarrangiamenti del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 2 (FGFR2) sono presenti tra il 5 e il 13% dei casi, mentre tali alterazioni sono particolarmente rare nelle forme extraepatiche (colangiocarcinoma perilare o distale). Se confrontate alle forme di colangiocarcinoma intraepatico senza alterazioni di FGFR2, i pazienti con fusioni o riarrangiamenti presentano una maggiore sopravvivenza e sono suscettibili di trattamento con inibitori specifici, tra cui pemigatinib.
Pemigatinib è un potente inibitore di FGFR1-3, che è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, con fusione o riarrangiamento di FGFR2, che ha manifestato una progressione dopo almeno una linea precedente di terapia sistemica. L’approvazione ha seguito i risultati dello studio FIGHT-202, inizialmente pubblicato su Lancet Oncology nel 2020.
Lo studio FIGHT-202 era disegnato come un trial di fase due, open-label, a singolo braccio per pazienti pretrattati con almeno una linea di chemioterapia, ECOG-PS 0-2, che ricevevano pemigatinib somministrato alla dose di 13.5 mg/die in una schedula 2 weeks on / 1 week off. Endpoint primario dello studio era la proporzione di pazienti con fusioni/riarrangiamento di FGFR nei quali era documentata una risposta oggettiva secondo RECIST alla valutazione indipendente centralizzata, e a un follow-up mediano di 15.4 mesi, l’utilizzo di pemigatinib aveva mostrato una overall response rate del 35.5% in questa popolazione di pazienti.
L’analisi finale dello studio, recentemente pubblicata su ESMO Open, sembra confermare l’efficacia di questo trattamento. Con un follow-up mediano di 45.4 mesi, la overall response rate è risultata del 37% nei 108 pazienti con fusione / riarrangiamento di FGFR2, con 3 casi di risposta completa e 37 risposte parziali. La durata mediana della risposta è risultata di 9.1 mesi, mentre la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva di 7.0 mesi e 17.5 mesi, rispettivamente. Il trattamento è stato discretamente tollerato: iperfosfatemia (58.5%), alopecia (49.7%), e diarrea (47.6%) sono stati gli effetti collaterali più comuni.
I risultati dello studio rappresentano una ulteriore conferma del ruolo di pemigatinib in questo setting. Allo stesso tempo, uno specifico punto meriterebbe una riflessione. Infatti, nonostante un forte razionale biologico alla base dell’utilizzo di una target therapy come pemigatinib, il 14.8% dei pazienti con fusioni / riarrangiamenti ha mostrato progressione di malattia (PD) come migliore risposta a pemigatinib nel FIGHT-202. Questo gruppo di pazienti, che si potrebbe definire quale “primary refractory”, necessiterebbe di una ulteriore caratterizzazione in termini di fattori di rischio e outcomes clinici, e sarebbe interessante comprendere la risposta degli stessi ad ulteriori trattamenti attivi nel colangiocarcinoma, come la chemioimmunoterapia. Gli studi in corso, inoltre, potranno aiutare nel comprendere come poter incrementare l’attività del farmaco anche in combinazione ad altre molecole, alla luce della marcata eterogeneità tumorale e dei meccanismi di resistenza primaria / secondaria.

 

I tumori delle vie biliari rappresentano circa il 10-25% di tutte le neoplasie primitive epatiche e il 3% delle neoplasie gastrointestinali. Generalmente, nei tumori delle vie biliari sono inclusi il carcinoma della colecisti e il colangiocarcinoma, a sua volta classificato in intraepatico ed extraepatico in relazione alla localizzazione anatomica, con quest’ultimo ulteriormente distinto in colangiocarcinoma perilare e distale. Negli ultimi anni si è assistito a un notevole cambiamento del paradigma terapeutico riguardante la prima linea di trattamento per i pazienti affetti da tumore delle vie biliari avanzato. Infatti, dopo oltre un decennio dalla pubblicazione dello studio ABC-02, che aveva stabilito quale standard terapeutico la doppietta chemioterapica con cisplatino – gemcitabina, la presentazione e pubblicazione dei risultati dello studio TOPAZ-1 ha segnato un momento di svolta.
Lo studio TOPAZ-1 è un trial multicentrico, internazionale, di fase tre, randomizzato in doppio cieco, in cui i pazienti affetti da tumori delle vie biliari erano randomizzati a ricevere cisplatino – gemcitabina – placebo oppure la terapia standard con l’aggiunta di durvalumab al dosaggio di 1500 mg endovena, ogni tre settimane. Successivamente ai primi otto cicli, la terapia proseguiva con il solo durvalumab di mantenimento in caso di risposta o stabilità di malattia nel braccio sperimentale, con placebo nel braccio di controllo. Endpoint primario era la sopravvivenza globale. Nella prima pubblicazione del TOPAZ-1, la sopravvivenza complessiva era incrementata in maniera statisticamente significativa nel braccio con durvalumab, con una mediana di 12.8 mesi versus 11.5 mesi del braccio con placebo. Uno dei dati più interessanti è sicuramente rappresentato dal fatto che la differenza assoluta in termini di sopravvivenza vedeva un incremento tempo-dipendente, con percentuali del 54% versus 48% a un anno e 35.1% versus 25.6% a 18 mesi.
L’aggiornamento dello studio ad un follow-up mediano di 23.4 mesi nel braccio durvalumab più cisplatino – gemcitabina e 22.4 mesi nel braccio doppietta – placebo, recentemente pubblicato su Lancet Gastroenterology and Hepatology ha confermato l’efficacia del trattamento chemioimmunoterapico quale strategia di prima linea, come anche suggerito da recenti evidenze real-world italiane. La sopravvivenza complessiva mediana è risultata di 12.9 mesi versus 11.3 mesi, con un Hazard Ratio di 0.76. Per quanto riguarda la sopravvivenza a 2 anni, questa si è attestata sul 23.6% nel braccio sperimentale e 11.5% nel controllo con placebo. Inoltre, gli autori hanno identificato elementi quali recidiva di malattia, un rapporto neutrofili / linfociti inferiore a tre, valori ematici di CA 19-9 inferiori a 500 U/ml, e livelli di CEA inferiori a 5 ng/ml quali fattori potenzialmente associati a sopravvivenza a lungo termine. Infine, non vi sono stati nuovi alert relativi al profilo di sicurezza rispetto alla prima analisi dello studio.
I risultati del TOPAZ-1 recentemente pubblicati si confermano come practice-changing, sebbene restino da chiarire alcuni punti relativi alla contestualizzazione di questi nuovi dati nella pratica clinica. Un punto cruciale riguarda l’identificazione di biomarker predittivi che possano selezionare i pazienti che possano maggiormente beneficiare del trattamento chemioimmunoterapico. Allo stesso tempo, come spesso è stato riscontrato nei trial con un braccio comprendente immunoterapia, con l’aumentare del follow-up risulta particolarmente pronunciata la separazione delle curve, corrispondente alla quota di pazienti lungo-sopravviventi.