Ma le sigarette elettroniche fanno male?
L’uso di sigarette elettroniche viene considerato solitamente meno dannoso rispetto al fumo di tabacco. Tuttavia, recenti studi hanno evidenziato alcuni dei potenziali effetti avversi legati all’uso di sigarette elettroniche, tra cui danni al DNA e disfunzione endoteliale.
Considerato il crescente utilizzo di questi dispositivi elettronici, risulta fondamentale approfondire il loro impatto a livello cellulare al fine di comprendere meglio gli effetti a lungo termine sulla salute.
In questo contesto si inserisce lo studio FORECEE, condotto da Chiara Herzog e recentemente pubblicato su Cancer Research. Applicando metodi di deconvoluzione computazionale, i ricercatori hanno analizzato gli effetti epigenetici del tabacco e delle sigarette elettroniche sulla metilazione del DNA, sia delle cellule direttamente esposte al fumo, come le cellule della mucosa buccale, sia di quelle non direttamente esposte, come il sangue e le cellule della mucosa cervicale.
Lo studio FORECEE è uno dei più ampi condotti finora, con oltre 3500 campioni raccolti da soggetti sani di età compresa tra 18 e gli 86 anni, provenienti da cinque diversi paesi europei.
Lo studio ha dimostrato che Il fumo provoca alterazioni epigenetiche funzionali nelle cellule epiteliali e immunitarie specifiche a seconda del sito anatomico. Sono stati identificati 535 loci metilati correlati al fumo [siti citosina-fosfato-guanina (CpG)], successivamente raggruppati in quattro gruppi funzionali in base al tipo di cellula e al sito anatomico. I loci ipermetilati nelle cellule epiteliali buccali dei fumatori, in particolare quelli associati al segnale del recettore del fattore di crescita NOTCH1/RUNX3, sono gli stessi presenti con elevato livello di metilazione anche nei tessuti di tumore polmonare. L’ipermetilazione di questi siti in campioni buccali raccolti dai fumatori, ha permesso di predire lo sviluppo di tumori polmonari fino a 22 anni prima della diagnosi, suggerendo un potenziale ruolo di queste modifiche epigenetiche nel promuovere la carcinogenesi. Questo studio ha rilevato come l’ipermetilazione di tali siti CpG fosse presente anche negli utilizzatori di sigarette elettroniche con una storia limitata di fumo.
Dato interessante è rappresentato dal fatto che l’ipermetilazione era presente non solo nei siti direttamente esposti al fumo, ma anche in siti differenti, come la mucosa cervicale, e che tali alterazioni si potevano riscontrare anche nelle cellule degli utilizzatori di sigarette elettroniche che avevano fumato meno di 100 sigarette di tabacco in totale nella loro vita, il che significa che sono essenzialmente “non fumatori”.
Inoltre, è stato evidenziato come le modifiche epigenetiche tendessero a ridursi alla cessazione dell’abitudine tabagica.
Va sottolineato che le alterazioni dello stato di metilazione dei loci target sono parzialmente sovrapponibili tra fumatori di tabacco e di sigarette elettroniche.
La capacità del fumo di indurre modifiche epigenetiche è un dato già noto; ciò che non era noto, era come il fumo influenzasse diversi tipi di cellule: i risultati di questo studio indicano che il fumo è in grado di innescare modifiche differenti nei diversi tipi di cellule in tutto il corpo.
Questo studio rappresenta un importante tassello per comprendere meglio soprattutto gli effetti delle sigarette elettroniche sulla salute. Certamente è necessario avere un follow-up più lungo per poter dimostrare una correlazione diretta tra sigarette elettroniche e specifici effetti dannosi tra cui lo sviluppo del cancro.
Le sigarette elettroniche fanno male? Ancora una risposta precisa a questa domanda non è possibile darla, ma certamente in attesa di dati conclusivi, si consiglia precauzione nel loro utilizzo.
 

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) EGFR mutato, l’amplificazione di MET è il principale meccanismo di resistenza secondario al trattamento con inibitori tirosin-kinasici (TKI) di EGFR. In letteratura, l’incidenza dell’amplificazione di MET in questa popolazione varia dal 10% al 66%, considerando anche la disomogeneità delle metodiche analitiche e l’assenza di una definizione univoca. È ormai noto che la resistenza al trattamento con TKI anti-EGFR, in particolare ai TKI di ultima generazione, come osimertinib, sia legata a svariati meccanismi di resistenza, che coinvolgono principalmente l’attivazione di kinasi che mediano un segnale mitotico in parallelo o a valle di EGFR. Questo rappresenta il razionale di diversi trial in corso che stanno testando l’attività di terapie di associazione fra anti-EGFR e terapie a bersaglio molecolare basate sul meccanismo di resistenza putativo, rilevabile tramite analisi mutazionale del sito di progressione/biopsia liquida. Attualmente, lo standard di cura in questa popolazione è rappresentato dalla chemioterapia a base di platino. Evidenze precedenti dimostrate con lo studio INSIGHT, che ha valutato tepotinib + gefitinib vs chemioterapia standard nella medesima popolazione, avevano evidenziato un trend favorevole in PFS e OS, mentre negli studi SAVANNAH e ORCHARD, che hanno valutato l’attività dell’associazione di savolitinib + osimertinib in pazienti con NSCLC EGFR-mutato in progressione alla monoterapia con osimertinib, si è rilevata una objective response rate (ORR) di circa il 30-40%.
INSIGHT 2 è uno studio di fase 2, in aperto, internazionale, condotto in 179 centri, che ha valutato l’attività e la sicurezza di tepotinib + osimertinib in pazienti con NSCLC EGFR mutato e amplificazione di MET dopo progressione a terapia di prima linea con osimertinib con precedente beneficio clinico oggettivo. Tepotinib è un TKI di MET altamente selettivo, attualmente approvato per il trattamento del NSCLC avanzato o metastatico con MET ex14 skipping mutation.
L’obiettivo primario dello studio è stato quello di valutare tepotinib + osimertinib in pazienti con amplificazione di MET rilevata tramite FISH su biopsia tissutale centrale dopo osimertinib di prima linea. Il disegno includeva un periodo iniziale per determinare la dose raccomandata di fase 2 di tepotinib + osimertinib, seguito dal periodo principale di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere tepotinib + osimertinib o monoterapia con tepotinib. Dopo l’arruolamento di 12 pazienti nel gruppo di monoterapia, tutti i pazienti sono stati assegnati al gruppo tepotinib + osimertinib. Anche alcuni pazienti la cui amplificazione di MET è stata rilevata solo tramite NGS da biopsia liquida, sono stati assegnati al gruppo tepotinib + osimertinib, tutti alle dosi approvate di tepotinib 500 mg + osimertinib 80 mg.
L’endpoint primario era l’ORR, dopo BICR basato su RECIST (v. 1.1), nei pazienti arruolati nel gruppo tepotinib + osimertinib che avevano amplificazione di MET rilevata tramite FISH su biopsia tissutale centrale dopo progressione con osimertinib di prima linea. Endpoint secondari sono stati la DoR (definita come il tempo fra ORR e progressione o morte), la PFS e l’OS.
Tra settembre 2019 e ottobre 2022, 1081 pazienti sono stati screenati per un totale di 140 pazienti arruolati, di cui 128 assegnati a tepotinib + osimertinib e 12 a tepotinib in monoterapia. La popolazione primaria comprendeva 98 pazienti nel gruppo tepotinib + osimertinib con amplificazione di MET confermata in FISH su biopsia tissutale dopo osimertinib di prima linea e con almeno 9 mesi di follow-up.
Nel gruppo tepotinib + osimertinib, l’età mediana era di 61 anni, 58% erano donne, 62% asiatici, 67% never-smoker, 73% PS ECOG 1, 35% con metastasi cerebrali. Il tempo mediano di terapia con osimertinib di prima linea era di 15,4 mesi. Sono stati arruolati 98 pazienti nella popolazione primaria, 31 nel gruppo tepotinib + osimertinib con amplificazione di MET rilevata tramite NGS su biopsia liquida, e 12 nel gruppo di monoterapia con tepotinib.
L’ORR è stata del 50% nella popolazione primaria mentre PD come best response nel 23%. L’ORR è stata abbastanza omogena nell’analisi per sottogruppi predefiniti. Tra i pazienti con ORR, la DoR è stata di 8,5 mesi, con il 66% dei pazienti liberi da eventi a 6 mesi ed il 48% a 9 mesi. Le risposte sono state tipicamente osservate alla prima valutazione tumorale. Nel gruppo con tepotinib monoterapia, l’ORR è stata dell’8,3%. L’ORR intracranica è stata di circa il 30%. La sopravvivenza mediana libera da progressione intracranica è stata di 7,8 mesi. Sette pazienti (29%) avevano comunque ricevuto una radioterapia cerebrale prima dell’arruolamento.
Questo studio suggerisce quindi un potenziale vantaggio terapeutico per la combinazione di tepotinib + osimertinib nella sottopopolazione di pazienti con NSCLC EGFR mutato. La monoterapia con tepotinib ha mostrato un’attività antitumorale molto limitata, con un tasso di risposta obiettiva dell’8,3%, confermando il beneficio dell’inibizione combinata di EGFR e MET.
Le opzioni di trattamento per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato in progressione alla terapia di prima linea con osimertinib sono limitate alla chemioterapia citotossica, mentre il ruolo dell’immunoterapia è incerto. La terapia con platino + pemetrexed ha un ORR del 27–43% e una PFS di 4,4–5,6 mesi.
Nello studio di fase 3 MARIPOSA-2, amivantamab, un anticorpo bispecifico anti-EGFR e anti-MET, in associazione a chemioterapia con o senza lazertinib (TKI anti-EGFR di nuova generazione) ha migliorato gli outcomes rispetto alla sola chemioterapia con un ORR di superiore al 60% in una popolazione non selezionata a livello molecolare.
Altri agenti che stanno dimostrando attività promettenti nei pazienti con resistenza mediata da MET in associazione ad osimertinib sono telisotuzumab vedotin (ADC anti-MET) e savolitinib. Il trial di fase 3 SAFFRON (NCT05261399) sta confrontando savolitinib + osimertinib vs chemioterapia a base di platino.
In conclusione, lo studio INSIGHT 2 ha dimostrato che associare un agente anti-MET proseguendo la terapia con osimertinib nei pazienti con amplificazione di MET che avevano avuto un beneficio con osimertinib in monoterapia in prima linea ha fornito un beneficio clinico consistente con un profilo di sicurezza gestibile. Pertanto, sono necessari studi di fase 3 per confermare il beneficio rispetto alla terapia standard a base di platino.
 

Il carcinoma spinocellulare del canale anale (Anal Squamous Cell Carcinoma, ASCC) è una patologia rara, anche se il suo tasso di incidenza ha subito un incremento nel corso degli anni, sia in Europa che negli Stati Uniti e in Australia. Nel 2020 nel mondo sono stati diagnosticati circa 30500 nuovi casi.
Ormai è stato ampiamente confermato il ruolo oncogeno del Papilloma Virus Umano (HPV) nello sviluppo di ASCC: HPV è associato a circa il 94% delle lesioni squamose intraepiteliali ad alto grado (HSIL) e al 90% dei tumori. L’ASCC trova inoltre un’incidenza maggiore in popolazioni con specifiche caratteristiche: infezione da HIV, sesso anale, trapianto di organi solidi, pregresso carcinoma o lesioni precancerose della vulva.
Attraverso queste raccomandazioni gli autori provano a rispondere all’esigenza di definire il programma di screening più idoneo indirizzato alle popolazioni con un alto rischio di sviluppare l’ASCC.
La IANS (International Anal Neoplasia Society) ha pertanto costituito una task force di 17 (divenuti poi 60) specialisti internazionali esperti del settore, che hanno lavorato attorno a 3 aree principali: l’individuazione dei gruppi di rischio, la valutazione delle metodiche di screening disponibili e la definizione della performance di tali tecniche.
Sono state individuate due categorie di rischio:
– CATEGORIA A, corrispondente alla popolazione con un’incidenza di ASCC almeno 10 volte superiore alla popolazione generale (> 17 per 100 000 persone/anno): MSM (uomini che fanno sesso con uomini) e persone transgender con e senza infezione da HIV, uomini e donne con infezione da HIV, donne con storia di HSIL o cancro vulvare, persone sottoposte a trapianto di organo solido; tali soggetti dovrebbero iniziare uno screening dall’età di 35 o 45 anni, un anno dopo la diagnosi di lesione vulvare o 10 anni dopo il trapianto.
– CATEGORIA B, che classifica persone con un’incidenza di ASCC compresa tra la popolazione generale e la categoria A: persone con storia di HSIL o neoplasia delle cervice/vagina, con condilomi anali, persistenza >1aa di HPV16 a livello cervicale, altre condizioni di immunodepressione (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, morbo di Crohn); per tali soggetti andrebbe preso in considerazione un inizio dello screening dai 45 anni di età.
La citologia anale, il test per la ricerca di hrHPV (sierotipi ad alto rischio di HPV) e l’utilizzo combinato di entrambe le tecniche (co-test) sono le metodiche con una sufficiente performance correntemente utilizzate. Tali strategie acquisiscono un reale significato se utilizzati in ambiti in cui è possibile l’accesso alla HRA (Anoscopia ad Alta Risoluzione). Se la HRA non fosse disponibile, lo screening dovrebbe limitarsi alla DARE (esplorazione rettale).
In caso di impiego di CITOLOGIA ANALE andrebbero immediatamente indirizzati ad HRA i casi con diagnosi di cellule squamose atipiche di incerto significato (ASC-US) o peggiori (ASC-US+). Nei casi negativi per lesioni intraepiteliali o maligne lo screening andrebbe ripetuto a 12 mesi.
Se viene utilizzato il TEST hrHPV andrebbero riferiti ad HRA tutti i casi positivi. Nei casi negativi il test andrebbe ripetuto dopo 12-24 mesi.
Quando si utilizza il di CO-TEST infine andrebbero sottoposti a HRA i casi di:
a. citologia ASC-US+ con test hrHPV positivo,
b. citologia HSIL indipendentemente dal risultato del test hrHPV,
c. positività per HPV16 indipendentemente dalla citologia
In presenza di altri risultati, il CO-TEST andrebbe ripetuto a 12-24 mesi.
Infine, gli autori sottolineano come non ci siano sufficienti dati derivanti da studi comparativi e longitudinali tali da preferire l’utilizzo di una delle strategie di screening presentate.
L’impatto dello screening nella prevenzione del tumore del canale anale dipende strettamente dall’adesione ai piani di screening, dal trattamento delle lesioni precancerose e dalla successiva sorveglianza. Purtroppo, bisogna ammettere che, nel mondo, la standardizzazione della pratica clinica nello screening del tumore anale continua ad essere profondamente influenzata dall’organizzazione dei sistemi sanitari, dai limiti imposti dalle risorse economiche e, non ultimo, dalle barriere culturali.