Oggi in Oncologia
Cancer in Transgender and Gender-Diverse Persons: A Review
Transgender and gender-diverse individuals face unique challenges, including barriers to health care access and inequities in treatment, that may influence cancer risk and outcomes. In this narrative review, a scoping review was conducted focusing on primary and secondary prevention and epidemiology of cancer, barriers to health care services, and health care practitioners’ knowledge about specific issues pertaining … (leggi tutto)
Questa revisione della letteratura riassume le conoscenze scientifiche attuali nel campo dell’oncologia declinata sulle differenze di identità di genere.
L’identità di genere è definita come l’intima percezione di un individuo di essere maschio, femmina, non-binario o altro. Essa contribuisce a formare l’identità sessuale della persona insieme all’orientamento sessuale, al sesso assegnato alla nascita e all’espressione sessuale, elementi indipendenti l’uno dall’altro. Gli individui che non si riconoscono nelle caratteristiche socialmente considerate come proprie del sesso assegnato alla nascita vengono definiti transgender o gender-diverse, un termine ancora più ampio utilizzato per descrivere tutte le persone, la cui identità di genere si discosta da ciò che viene ritenuta la “norma”.
Lo sviluppo della medicina di genere ed in particolare dell’oncologia di genere sta portando a considerare sempre più frequentemente maschi e femmine come gruppi biologicamente distinti anche in termini di salute, malattia, bisogni e risposta ai trattamenti, lasciando però aperta la domanda su come studiare e trattare al meglio gli individui transgender.
Inoltre, i dati epidemiologici e sociosanitari europei e americani indicano come la popolazione transgender e gender-diverse sia una popolazione fragile per povertà, marginalizzazione e malattie croniche, nonché discriminata in ogni aspetto della vita sociale, ivi compreso l’accesso all’assistenza sanitaria. Da queste riflessioni e dall’osservazione dell’assenza in letteratura di un lavoro di sistematizzazione dei dati nel campo dell’oncologia, è nata la necessità di scrivere questa revisione.
I dati epidemiologici disponibili mostrano una più alta incidenza di tumori correlati ad infezioni da HPV e HIV nella popolazione transgender in confronto alla popolazione cisgender. Il rischio di sviluppare il cancro della mammella tende ad aumentare nelle donne transgender rispetto agli uomini cisgender, senza tuttavia raggiungere il rischio delle donne cisgender. Al contrario, negli uomini transgender il rischio di cancro della mammella si riduce quando confrontati con le donne cisgender, mantenendosi comunque più elevato del rischio presente negli uomini cisgender. Per quanto riguarda il cancro della prostata, il rischio nelle donne transgender si riduce drasticamente, ma non si azzera considerando che la prostatectomia, di norma, non è tra le procedure previste dalla chirurgia di femminilizzazione. Infine, in accordo a studi di coorte olandesi, l’incidenza di prolattinomi e meningiomi è superiore nelle donne transgender rispetto agli uomini e/o donne cisgender.
Queste differenze possono essere spiegate in parte con una diversa esposizione a fattori di rischio modificabili quali fumo, alcool, obesità e malattie sessualmente trasmissibili. In particolare, sembra esserci una pericolosa tendenza all’abuso di tabacco ed alcolici nei giovani transgender in misura maggiore in confronto ai coetanei cisgender. La prevalenza di HIV è superiore nella popolazione transgender, specialmente tra le donne, rispetto alla popolazione cisgender. Per quanto riguarda la prevalenza di HPV ad alto rischio cervicale e/o anale, dai pochi studi presenti in letteratura, si può affermare che essa sia alta e quantomeno equivalente tra persone transgender e cisgender. Sempre nell’ambito della prevenzione primaria, i trattamenti chirurgici di affermazione del genere a cui alcuni individui transgender decidono di sottoporsi hanno un evidente ruolo protettivo nel rischio di sviluppare alcuni determinati tipi di tumore (mammella, tumori ginecologici, testicolo); d’altra parte, per quanto riguarda il ruolo dei trattamenti ormonali, i dati non sono ancora concludenti eccezion fatta per la correlazione tra l’uso prolungato di ciproterone acetato e sviluppo di meningiomi che invece appare più consolidata.
Relativamente alla prevenzione secondaria, vi è una scarsa aderenza ai programmi di screening (Pap test e mammografia) e questo sembra essere dovuto alle barriere socioeconomiche che le persone transgender devono superare per poter accedere ad una adeguata assistenza sanitaria oncologica. In tutti i sondaggi somministrati ad operatori sanitari che lavorano in campo oncologico è risultato che la maggior parte di essi riconosce di ignorare le tematiche relative all’identità di genere, di non essere in grado di trattare pazienti transgender e di necessitare di una specifica educazione. Frequenti sono anche gli episodi di discriminazione da parte degli stessi operatori sanitari all’interno degli ospedali che troppo spesso appaiono ancora come luoghi ostili ai pazienti transgender.
In conclusione, la popolazione transgender e gender-diverse è svantaggiata in termini di prevenzione primaria, secondaria e terziaria in ambito oncologico. Sono necessarie azioni concrete, a partire da educazione degli operatori sanitari e raccolta dati, per colmare questo divario.
Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors
Pembrolizumab significantly improves clinical outcomes in advanced/metastatic microsatellite instability high (MSI-H)/deficient mismatch repair (dMMR) solid tumors but is not well studied in the neoadjuvant space. This is a phase II open-label, single-center trial of localized unresectable or high-risk resectable MSI-H/dMMR tumors. … (leggi tutto)
Lo status di instabilità dei microsatelliti (MSI), rappresenta un’alterazione spesso associata alle neoplasie colon rettali, gastriche ed endometriali. E’ caratterizzata dalla presenza di instabilità genetica legata ad una perdita di funzione di una o più proteine del sistema di riparo del mismatch del DNA (dMMR) che porta comunemente all’accumulo di errori e quindi di mutazioni a carico di diverse regioni del DNA. Il fenotipo ipermutato che ne risulta, favorisce quindi l’elevata formazione di neo-antigeni rendendo così le cellule cancerogene più riconoscibili dal sistema immunitario dell’ospite nonché altamente sensibile alla immunoterapia di recente introduzione. Infatti, diversi studi clinici, anche randomizzati, hanno dimostrato l’elevata e significativa attività degli immune checkpoint inhibitors nei tumori solidi avanzati/metastatici che presentato dMMR/MSI. Al contrario, la malattia localizzata o localmente avanzata, ad oggi viene trattata nel medesimo modo indipendentemente dalla presenza di MSI, sebbene risulti ormai ampiamente dimostrato come lo status di MSI rappresenti un importante fattore prognostico positivo oltre che, in maniera analoga a quanto osservato nella malattia metastatica, un fattore di chemioresistenza. Tuttavia, sebbene il suo ruolo non sia completamente definito, il trattamento immunoterapico, utilizzato con intento neoadiuvante, ha recentemente dimostrato risultati molto promettenti sia nei tumori colon-rettali che gastro-esofagei tanto da aprire nuovi scenari in cui è possibile valutare in questi pazienti anche strategie non chirurgiche. Pertanto, il ruolo dell’immunoterapia nei pazienti che presentino malattie non metastatiche MSI, indipendentemente dall’istologia, rappresenta un tema di elevata rilevanza di cui nuovi dati sono particolarmente attesi.
Nella recente pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology, Ludford K. et al. hanno descritto i risultati del loro studio di fase II, non randomizzato, monocentrico, che aveva come obiettivo primario valutare l’attività ed il profilo di tossicità di pembrolizumab, a scopo neoadiuvante per 8 cicli, in pazienti con tumori solidi dMMR/MSI localmente avanzati, definiti come tumori a rischio di recidiva >20% se trattati con sola chirurgia, oppure come trattamento definitivo fino ad un massimo di 16 cicli in pazienti per cui era valutabile un eventuale approccio non chirurgico.
I due endpoint primari dello studio erano il tasso di risposta patologica completa (pCR), definita come l’assenza completa di malattia nei pazienti operati e che hanno ricevuto almeno 3 cicli di trattamento, e il tasso di eventi avversi, valutati con CTCAE, o di comorbidità chirurgiche. Gli endpoint secondari includevano invece i tassi di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST 1.1, il tasso di conservazione d’organo ad un anno per i pazienti non sottoposti a chirurgia e il tasso di pCR per tutti pazienti. Tra gli endpoint esplorativi vi era anche l’analisi della cinetica del DNA tumorale circolante (ctDNA) come surrogato della risposta clinica. Al data-cutoff del 31 marzo 2022 35 pazienti, di cui 27 affetti da neoplasia colon-rettale e 8 da tumori non colon-rettali, sono stati arruolati nello studio e hanno ricevuto il trattamento con pembrolizumab alla dose di 200 mg a cicli di tre settimane. Di questi 17 (49%) sono stati successivamente sottoposti anche a resezione chirurgica. Dei 15 pazienti che risultavano valutabili per l’analisi dell’endopoint primario di attività, 10 hanno raggiunto una pCR (67%, CI, 38 – 88). Un ulteriore pCR è stata osservata anche in un altro paziente operato dopo un solo ciclo di trattamento. Del totale di pazienti sottoposti a chirurgia dopo il trattamento neoadiuvante, 14 erano pazienti con neoplasia del colon retto e di questi 11 (79%) hanno raggiunto una pCR. Al contrario, nessuno dei pazienti con malattia non colon-rettale ha raggiunto tale risultato, sebbene in ognuno di essi si è osservato un downstaging. Nei restanti 18 pazienti, trattati con strategia non operativa, 10 hanno completato il trattamento previsto da protocollo ed in nessuno di essi è stata osservata progressione di malattia che invece si è osservata in 2 degli 8 rimanenti. Il profilo di tossicità è risultato in linea con quanto noto in letteratura. Per quanto riguarda l’endopint secondario di attività, 33 pazienti su 35 erano valutabili per la risposta radiologica. Di questi, una risposta obiettiva è stata raggiunta in 27 (82%) con 10 (30%) risposte complete e 17 (52%) parziali risposte. In aggiunta, in 19 pazienti in cui era rilevabile ctDNA al basale, sono stati raccolti campioni per l’analisi esploratoria. Una diminuzione significativa variante di frequenza allelica variante (VAF) è stata osservata nel 15 pazienti (79%). Nei restanti casi si è invece riscontrato stabilità o incremento della VAF ed in 3 di questi è stata osservata in seguito progressione di malattia.
Considerando quindi i risultati ottenuti con questo studio, Ludford K. et al hanno confermato un’importante attività clinica ed un buon profilo di sicurezza del trattamento neoadiuvante con pembrolizumab in pazienti con neoplasie colon rettali localmente avanzate che presentato lo status di dMMR/MSI oltre che, seppur con assenza di pCR, in altre istologie. Inoltre, i tassi di risposta osservati (82% dei casi) risultano essere più alti di quelli dimostrati nel setting avanzato, favorendo quindi l’ipotesi che il trattamento con ICI nei tumori dMMR/MSI in stadio precedente possa avere una maggiore attività clinica legata all’assenza di meccanismi di “immunoescape” più frequentemente presenti nella malattia metastatica. Un altro elemento importante di questo studio è dato anche dai risultati ottenuti nel gruppo di pazienti trattati con strategia non operativa, consolidando le base per eventuali studi successivi. D’altro canto, come definito dagli stessi autori, i maggiori limiti di questo studio sono il piccolo campione di pazienti, in particolare nelle istologie non colon-rettali, l’esperienza monocentrica e l’assenza di una randomizzazione tra la strategia chirurgica e non, che di fatto limitano la potenza statistica dei risultati ottenuti. Nonostante ciò, l’importante attività dimostrata dal pembrolizumab in questo studio, potrebbe rappresentare una promettente nuova opzione di trattamento anche per i pazienti con dMMR/MSI che presentato una malattia localizzata o localmente avanzata, oltre che essere la base per future strategie che prevedano l’assenza del tempo chirurgico e garantiscano la conservazione d’organo. A questo scopo, diversi studi randomizzati con un campione più ampio di pazienti adeguato sono già in corso ed il relativi risultati sono particolarmente attesi.
Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study
HER2-targeted therapies have substantially improved outcomes for patients with HER2-positive breast and gastric or gastro-oesophageal junction cancers. Several other cancers exhibit HER2 expression or amplification, suggesting that HER2-targeted agents can have broader therapeutic impact. Zanidatamab is a humanised, bispecific monoclonal antibody directed against two non-overlapping domains of HER2. The aim of this study was to evaluate the safety … (leggi tutto)
Questo studio di fase I multicentrico first-in-human con disegno di dose escalation e dose expansion ha investigato safety, tollerabilità, farmacocinetica, la dose raccomandata, unitamente a preliminari dati di attività di zanidatamab in tumori solidi avanzati che presentassero overespressione o amplificazione di HER2.
L’espressione/amplificazione di HER2 si è dimostrato essere un target terapeutico chiave per il tumore della mammella e il carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea, dove i farmaci anti-HER2 sono già pratica clinica. Tuttavia, i recenti progressi della ricerca hanno, da un lato, introdotto nello scenario terapeutico nuovi agenti con maggiore attività e, dall’altro, mostrato che la via di segnale di HER2 ha un valore terapeutico anche in altre patologie oncologiche, come il tumore delle vie biliari, colon-retto e polmone, assumendo quindi una potenziale valenza agnostica, sebbene ancora i farmaci targeted non siano parte della pratica clinica in queste patologie.
Zanidatamab o ZW25 è un anticorpo monoclonale umanizzato di nuova generazione bispecifico e diretto verso due domini non sovrapponibili di HER2: il dominio extracellulare iuxtamembrana e il dominio di dimerizzazione. Grazie a questo specifico legame, il farmaco può agire tramite differenti meccanismi di azione, tra cui quello fattore di crescita-dipendente, con la formazione di clusters, l’internalizzazione del recettore con la downregolazione di HER2, e quello fattore di crescita-indipendente, attivando la risposta immuno-mediata con la citotossicità anticorpo-dipendente, la fagocitosi anticorpo-dipendente e la citotossicità mediata dal complemento, quindi con un’attività potenzialmente superiore al trastuzumab e presente anche con bassi livelli di espressione di HER2, come suggerito da dati preclinici.
Nello studio recentemente pubblicato su Lancet Oncology sono stati presentati i risultati delle parti 1 e 2 dello studio. La parte 1 è la fase di dose escalation, che prevede la somministrazione di zanidatamab in monoterapia in tumori solidi avanzati di qualsiasi istologia e sede primitiva, pretrattati per la malattia avanzata con tutte le terapie standard e selezionati per espressione o amplificazione di HER2 confermata a livello locale e, a seguire, retrospettivamente, a livello centralizzato. Con un disegno standard 3+3 di dose escalation si sono valutati differenti livelli di dose. Nelle coorti 1-3 i pazienti potevano essere arruolati con ogni tipo di neoplasia ed espressione immunoistochimica (IHC) di HER2 da 1+ a 3+, nelle coorti 4-7 invece doveva essere confermata la positività di HER2 secondo i criteri canonici (IHC 3+ o 2+ con FISH positiva), di cui la 4 ogni istologia, 5-6 carcinoma gastro-esofageo e 7 neoplasia mammaria. L’obiettivo primario era identificare la massima dose tollerata, la dose biologica ottimale o la dose raccomandata e il primary endpoint era la percentuale di pazienti che riportavano tossicità limitante la dose (DLT). La parte 2 invece era la fase di dose expansion, in cui si valutava la dose raccomandata identificata nella parte 1 in pazienti affetti da tumore delle vie biliari, del colon-retto KRAS wild-type o altre istologie tranne carcinoma gastro-esofageo e mammario con positività di HER2 confermata a livello centralizzato. L’obiettivo primario era di definire ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di zanidatamab e ottenere risultati preliminari di attività, definendo come endpoints chiave il tipo, la frequenza e la severità degli eventi avversi, la farmacocinetica, il tasso di risposte e di controllo di malattia valutando le risposte secondo criteri RECIST v1.1 e con conferma delle risposte parziali o complete ad almeno 28 giorni dalla prima evidenza, la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione.
Da settembre 2016 a marzo 2021 sono stati arruolati 46 pazienti valutabili nella parte 1 e 86 nella parte 2 (di cui 22 affetti da tumore delle vie biliari, 28 da carcinoma del colon-retto e 36 da altre differenti neoplasie). La popolazione dello studio era quindi eterogenea, ma composta da pazienti pesantemente pretratti e soprattutto il 100% dei pazienti della parte 1 e il 28% della parte 2 aveva già ricevuto almeno un precedente trattamento con un agente anti-HER2.
La durata mediana di trattamento è stata 1.9 mesi nella parte 1, mentre nella parte 2 è stata di 3.0, 6.3 e 5.1 mesi per tumori delle vie biliari, colon-retto e altre istologie, rispettivamente, con alcuni casi di trattamento prolungato, anche oltre i 2 anni. Nella parte 1 non si sono rilevate DLT e non si è quindi determinata la massima dose tollerata fino alla massima dose prevista dal disegno dello studio di 30 mg/kg ogni 2 settimane. Stante la simile media di steady state di concentrazione plasmatica di farmaco nei differenti livelli di dose, la dose raccomandata per l’espansione nella parte 2 è stata di 10 mg/kg settimanale o 20 mg/kg ogni 2 settimane, e quest’ultimo è stato il regime prescelto valutando anche la logistica. Gli eventi avversi più comuni nella parte 1 sono stati diarrea (52%) e reazioni infusionali (43%), tutti di grado 1 e 2, pertanto si è implementata una premedicazione in profilassi durante tutto lo studio, riducendo l’incidenza di reazioni. Solo 3 pazienti hanno presentato eventi avversi di grado 3 relati al trattamento: artralgia, fatigue, ipofosfatemia, inappetenza e ipertensione. Non si sono rilevate differenze significative di incidenza di eventi avversi tra i livelli di dose e non sono stati riportati eventi avversi severi, discontinuazioni per tossicità e decessi dovuti al trattamento. Nella parte 2, il profilo di tollerabilità si è mostrato sostanzialmente consistente con la parte 1, con un solo evento avverso di grado 3 (diarrea). Per quanto riguarda gli eventi avversi cardiologici, si sono verificati in 1 paziente in parte 1 e 4 in parte 2 (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro G2 e scompenso cardiaco G1) con riportata risoluzione degli stessi.
Relativamente ai dati di attività, zanidatamab ha dimostrato nella parte 1 un tasso di risposte parziali confermate del 15% e di controllo di malattia del 55% nei 40 pazienti valutabili per la risposta. Nella parte 2 il tasso di risposte obiettive è stato del 38%, 38% e 36%, ottenendo solo risposte parziali e non complete, ma con alcuni casi di risposte durature e mantenute oltre 1 anno, e il tasso di controllo di malattia è risultato del 62%, 77% e 81% nei pazienti con tumore delle vie biliari, colon-retto e altre istologie, rispettivamente. Si è riscontrato una riduzione delle lesioni target di ogni entità nel 76% dei pazienti, e anche nel 22% dei casi di pazienti pretratti con agenti anti-HER2. La durata mediana della risposta è stata di 8.5, 5.6 e 9.7 mesi e la mediana di sopravvivenza libera da progressione è risultata 3.5, 6.8 e 5.5 mesi nei tumori delle vie biliari, colon-retto e altre istologie, rispettivamente. Infine, lo studio non prevedeva un follow-up oltre i 30 giorni dall’ultima dose, per cui i dati relativi al follow-up a lungo termine, e quindi di sopravvivenza, non sono disponibili.
In conclusione, i risultati dello studio pubblicato supportano il ruolo dei trattamenti target anti-HER2 e in particolare del farmaco zanidatamab con una potenziale applicazione agnostica, in considerazione della sostanziale consistenza dei dati di attività ed efficacia nelle differenti patologie, e dei risultati promettenti (si trattava infatti di pazienti pesantemente pretrattati) e del profilo di tollerabilità dimostrato, con i limiti dello studio di fase I, della piccola casistica e dell’eterogeneità della popolazione inclusa. Ulteriori studi di fase II/III con una popolazione più ampia ed omogenea e selezionata a livello clinico e molecolare potranno fornire dati rilevanti in merito al trattamento dei pazienti oncologici, la cui neoplasia presenti l’amplificazione/overespressione di HER2.
Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer
KRAS p.G12C mutation occurs in approximately 1 to 2% of pancreatic cancers. The safety and efficacy of sotorasib, a KRAS G12C inhibitor, in previously treated patients with KRAS p.G12C-mutated pancreatic cancer are unknown. We conducted a single-group, phase 1-2 trial to assess the safety and efficacy of sotorasib treatment in patients with KRAS p.G12C-mutated pancreatic cancer … (leggi tutto)
L’adenocarcinoma del pancreas rappresenta ancora oggi una neoplasia con limitate opzioni di trattamento. Nei pazienti affetti da malattia localmente avanzata o metastatica, tali opzioni si limitano quasi esclusivamente alla chemioterapia palliativa, con risultati insoddisfacenti. Questo scenario è rimasto invariato negli ultimi decenni anche a causa del profilo molecolare di questa patologia, difficilmente “targettabile” con farmaci a bersaglio molecolare. Circa il 90-95% dei tumori del pancreas presenta infatti una mutazione del gene KRAS, a lungo considerato “non targettabile”. Solo recentemente, studi traslazionali hanno consentito di caratterizzare estesamente il profilo molecolare del carcinoma del pancreas e, quindi, di individuare sottotipi potenzialmente suscettibili di terapie targeted. In particolare, ai due estremi dello spettro della popolazione dei pazienti affetti da carcinoma del pancreas si distinguono i tumori KRAS-wild type ed i tumori con mutazioni di KRAS G12C. I primi rappresentano circa il 5% dei casi e sono oggi noti per avere una prognosi migliore e riportare una frequenza più elevata di alterazioni genomiche targettabili quali mutazioni di BRAF o fusioni/riarrangiamenti di diversi geni quali NTRK, NRG1, ALK, ROS1 e MET; al contrario, le mutazioni di KRAS G12C rappresentano, nel carcinoma del pancreas, solo l’1% circa di tutte le mutazioni di KRAS, ma hanno assunto crescente rilevanza dato lo sviluppo negli ultimi anni di inibitori specifici per questa isoforma. In particolare, adagrasib e sotorasib sono inibitori covalenti, che legano e bloccano in maniera irreversibile la forma mutata inattiva della proteina. Nel corso del 2022, sono stati presentati i risultati dei programmi CodeBreaK100 (sotorasib, Amgen) e KRISTAL (adagrasib, Mirati), che hanno testato questi farmaci, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci, in diverse neoplasie.
Recentemente, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio CodeBreaK100 relativi ai soli pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas. In particolare, il lavoro presenta i risultati di uno studio di fase I-II, multicentrico ed internazionale, in aperto, che ha testato la sicurezza e l’efficacia di sotorasib in monoterapia in pazienti fortemente pretrattati per adenocarcinoma del pancreas. Nella fase I è stata valutata la sicurezza ed identificata la dose raccomandata di sotorasib per la fase II; in questa, l’obiettivo primario è stato il tasso di risposte obiettive (objective response rate, ORR). I risultati pubblicati fanno riferimento ai pazienti arruolati in entrambe le fasi che hanno ricevuto però la stessa dose di farmaco, cioè 960 mg/die. È necessario specificare che, all’interno del programma CodeBreaK100, una ipotesi statistica era prevista solo per i tumori polmonari e del colon-retto, mentre per i restanti sottotipi tumorali i risultati sono stati presentati dopo che è stato raggiunto un follow-up mediano considerato adeguato (~8.5 mesi).
Lo studio pubblicato è stato condotto da luglio 2019 a gennaio 2021, con un totale di 38 pazienti trattati. Di questi, 12 hanno ricevuto il trattamento nella fase I e 26 nella fase II.
Alla data del database lock per l’analisi (1 Novembre 2021), 36 (95%) dei pazienti avevano discontinuato il trattamento, con un follow-up mediano di 16.8 mesi ed una durata mediana del trattamento di 18 settimane. Tra i pazienti arruolati, 30 (79%) avevano ricevuto in precedenza 2 o più linee di trattamento, rappresentando quindi una popolazione fortemente pretrattata.
In termini di efficacia, è stata riportata una risposta nel 21% dei casi (8 pazienti), nessuno dei quali ha ottenuto una risposta completa. La durata mediana della risposta è stata di 5.7 mesi e la sopravvivenza libera da progressione mediana (median progression free survival, PFS) è stata di 4.0 mesi. La sopravvivenza globale (median overall survival, OS) è stata di 6.9 mesi, e ad un anno dall’avvio del trattamento circa il 20% dei pazienti era vivo.
Nel complesso il trattamento è stato discretamente tollerato. 16 pazienti (42%) hanno riportato eventi correlati al trattamento, di cui 6 (16%) di grado 3, tra cui astenia e diarrea, che ha portato alla riduzione della dose in 5 casi. Non sono stati osservati eventi avversi di grado 4 o 5.
Questi dati, seppure preliminari ed ottenuti in un campione di pazienti limitato, hanno grande rilevanza. Sotorasib rappresenta la prima targeted therapy ad aver dimostrato attività nel carcinoma pancreatico avanzato e pretrattato, un setting in cui ad oggi non vi sono valide opzioni terapeutiche.
Inoltre, queste evidenze vanno osservate in prospettiva, in quanto rappresentano un primo dato incoraggiante e proof-of-concept per la ricerca di farmaci diretti verso le altre mutazioni di KRAS, più frequenti nel carcinoma pancreatico. Sono infatti in sviluppo i farmaci attivi sulle mutazioni di KRAS G12D, tra cui anche vaccini a mRNA e adoptive T-cell therapies, nonché i pan-KRAS inibitori. La speranza è che questi farmaci possano rivolgersi ad un’ampia popolazione e quindi di migliorare significativamente la prognosi dei pazienti con carcinoma pancreatico.
In conclusione, sotorasib è il primo farmaco a dimostrare efficacia nel carcinoma pancreatico KRAS G12C-mutato, con incoraggianti dati di risposta e di sopravvivenza. Data la rarità della mutazione, l’aggressività della patologia e l’assenza di standard terapeutici in questo setting, diventa fondamentale poter offrire ai pazienti eleggibili la possibilità di ricevere questi farmaci al più presto nella pratica clinica, e raccogliere dati su popolazioni più ampie, al fine di studiarne meccanismi di resistenza e relativi potenziali biomarcatori.
In Europa
Mediterranean Diet Associated with a Higher Probability of Response in Patients with Advanced Melanoma Treated with Immune Checkpoint Blockade
Feb 28, 2023 – A cohort study conducted among patients with advanced melanoma from the UK and the Netherlands suggests that a Mediterranean-style diet that is enriched in whole grains, fish, nuts, fruit, legumes and vegetables is associated with a higher probability of response to immune checkpoint blockade. The results suggest that the Mediterranean dietary pattern is associated with a higher probability of progression-free survival (PFS) … (leggi tutto)
Darolutamide in Combination with ADT and Docetaxel Increases Overall Survival in Patients with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer
Feb 27, 2023 – In patients with high-volume and high-risk/low-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer, treatment intensification with darolutamide, androgen deprivation therapy (ADT), and docetaxel increased overall survival (OS), consistent with the overall population; the results in the low-volume subgroup were suggestive of survival benefit. The favourable safety profile of darolutamide was confirmed in the disease volume and risk subgroups … (leggi tutto)
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 20 – 23 February 2023
Feb 24, 2023 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended granting a marketing authorisation for Akeega (niraparib/abiraterone acetate) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer with BRCA 1/BRCA 2 mutations. The committee adopted a positive opinion for Elfabrio* (pegunigalsidase alfa) for the treatment of Fabry disease, a rare genetic disorder that results from the build-up of a type of fat in the body cells. … (leggi tutto)
Radiotherapy Can Be Safely Omitted in Older Women with Low-Risk, HR-positive Early Breast Cancer Treated with Adjuvant Endocrine Therapy
Feb 24, 2023 – The 10-year outcomes of the PRIME II study provide robust evidence indicating that radiotherapy can be safely omitted in women 65 years of age or older who have grade 1 or 2, hormone receptor (HR)-positive early breast cancer treated by breast-conserving surgery, provided that they receive 5 years of adjuvant endocrine therapy. Omission of radiotherapy was associated with an increased incidence of local recurrence but had no detrimental … (leggi tutto)
Idecabtagene Vicleucel Prolongs PFS and Improves Response Compared with Standard Regimens in Patients with Triple-Class–Exposed Relapsed and Refractory Multiple Myeloma
Feb 23, 2023 – A phase III, randomised, KarMMa-3 study directly compared a B-cell maturation antigen (BCMA)–directed CAR T-cell therapy, idecabtagene vicleucel with standard regimens in triple-class–exposed relapsed and refractory multiple myeloma. In this patient population, idecabtagene vicleucel resulted in significantly longer progression-free survival (PFS) than standard regimens, with a 51% lower risk of disease progression or death … (leggi tutto)
Adjuvant Treatment with Nivolumab Plus Ipilimumab Combination Fails to Improve DFS Compared to Placebo in Patients with Localised RCC at High Risk of Recurrence After Nephrectomy
Feb 22, 2023 – In CheckMate 914, phase III study that assessed adjuvant nivolumab plus ipilimumab combination versus placebo for the treatment of patients with localised renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of post-nephrectomy recurrence, the primary efficacy endpoint of disease-free survival (DFS) by masked independent central review was not met. DFS was also not significantly different between the nivolumab plus ipilimumab and placebo groups … (leggi tutto)
Dall’FDA
FDA Grants Priority Review to Nirogacestat for Desmoid Tumors
Feb 27, 2023 – The FDA has granted a priority review to the new drug application (NDA) for nirogacestat for the treatment of adult patients with desmoid tumors. The agency relied on data from the phase 3 DeFi trial (NCT03785964), which showed that nirogacestat generated a 71% reduction in the risk of disease progression vs placebo (HR, 0.29; 95% CI, 0.15-0.55; P <.001) … (leggi tutto)
FDA Roundup: February 24, 2023
Feb 24, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration is providing an at-a-glance summary of news from around the agency: Today, the FDA published the FDA Voices: “The Work of FDA Continues in Thousands of Workstreams that Americans and the World Count on Every Day,” by Robert M. Califf, M.D., Commissioner of Food and Drugs. In the second of a two-part series … (leggi tutto)
FDA Outlines Steps to Strengthen Tobacco Program
Feb 24, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration’s Center for Tobacco Products (CTP) outlined the steps it plans to take in response to an external evaluationExternal Link Disclaimer I commissioned last year from an independent panel of evaluators working through the Reagan-Udall Foundation. The evaluation was an important opportunity to take a critical look at the Tobacco Program’s regulatory processes and operations … (leggi tutto)
FDA Authorizes First Over-the-Counter At-Home Test to Detect Both Influenza and COVID-19 Viruses
Feb 24, 2023 – Today, the U.S. Food and Drug Administration issued an emergency use authorization (EUA) for the first over-the-counter (OTC) at-home diagnostic test that can differentiate and detect influenza A and B, commonly known as the flu, and SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19. The Lucira COVID-19 & Flu Home Test is a single-use at-home test kit that provides results from self-collected nasal swab samples in roughly 30 minutes … (leggi tutto)
FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to mRNA-4157/V940 Plus Pembrolizumab in High-Risk Melanoma
Feb 23, 2023 – The FDA has granted a breakthrough therapy designation to the investigational personalized mRNA cancer vaccine mRNA-4157/V940 in combination with pembrolizumab (Keytruda) for the adjuvant treatment of patients with high-risk melanoma following complete resection.The designation was based on data from the phase 2b KEYNOTE-942 trial (NCT03897881). Findings showed that the combination reduced the risk of recurrence or death by 44% … (leggi tutto)
Dall’ASCO
Radiopharmaceuticals in the Management of Metastatic Prostate Cancer: Current and Near Future
Feb 24, 2023 – 177Lu-PSMA-617 is a form of targeted radioligand therapy, which targets PSMA on prostate cancer cells to deliver localized beta radiation. Recent clinical studies have established the role of 177Lu-PSMA-617 as a relatively well-tolerated and efficacious agent for men with metastatic castration-resistant prostate cancer who have progressed on a taxane … (leggi tutto)
ASCO Updates Guideline on Sacituzumab Govitecan in HR-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer
Feb 24, 2023 – The Guideline update follows new evidence from the TROPiCS-02 trial demonstrating a significant OS benefit with sacituzumab govitecan over single-agent chemotherapy in patients with endocrine-resistant HR-positive, HER2-negative advanced metastatic breast cancer previously treated with chemotherapy.
Patients with HR-positive, HER2-negative metastatic breast … (leggi tutto)
Tarlatamab Improves Survival in Heavily Pretreated Small Cell Lung Cancer in Phase 1 Trial
Feb 24, 2023 – The bispecific T-cell engager tarlatamab shows promising response durability and acceptable safety profile in heavily pretreated small cell lung cancer.
The response rate was 23.4%. Median progression-free survival was 3.7 months and median overall survival exceeded 13 months. The overall safety profile of tarlatamab was acceptable, with dose-limited toxicities … (leggi tutto)
Screening for Plasma miR371 Aids in Detecting Minimal Residual Disease and Early Relapse of Germ Cell Tumors
Feb 24, 2023 – miR371 demonstrates high specificity and positive predictive value for detecting stage I germ cell tumors after orchiectomy.
Further studies, including the SWOG-S1823 clinical trial, are underway to validate the clinical utility of miR371 in this setting, as well as its benefit in guiding treatment selection. Findings from a prospective … (leggi tutto)
89Zr–DFO-Girentuximab PET/CT Imaging Enables Accurate, Noninvasive Identification of Clear Cell Renal Carcinoma
Feb 24, 2023 – Radiolabeled girentuximab demonstrated high sensitivity and specificity for identifying clinical T1 clear cell renal carcinoma (ccRCC) lesions in patients with indeterminate renal masses, meeting the primary endpoint of the phase 3 ZIRCON trial. The antibody-based PET imaging agent performed just as well at detecting small ccRCC masses (≤ 4 cm) as it did for larger masses (≤ 7 cm) … (leggi tutto)
Do ‘Dark’ DNA Dimers Drive Disease and Create Targets for Immunotherapy for People With Renal Cell Carcinoma?
Feb 23, 2023 – A recent study suggests that a DNA mutation previously only found in skin caused by UV exposure (cyclobutane pyrimidine dimers or thymine dimers) are common in kidney cancer. Exploring this unexpected finding might reveal more about the causes of kidney cancer and might account for the responsiveness of kidney cancer to checkpoint immunotherapy … (leggi tutto)
New Study Highlights Impact of COVID-19 Pandemic on Cancer Screening Delays
Feb 09, 2023 – Investigators have found further evidence to quantify the vast, lingering impact of the global COVID-19 pandemic on timely cancer screening—highlighting the urgent need for health-care providers to address significant delays to cancer screenings in populations most likely to delay testing, according to a new study published by Zhang et al in the Journal of Clinical Oncology … (leggi tutto)
Pillole dall’AIFA
28 febbraio 2023 – Aggiornamento della “Procedura semplificata di prezzo e rimborso per i farmaci equivalenti/biosimilari”.
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27 febbraio 2023 – Tabelle farmaci di classe A e H al 10/10/2022
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27 gennaio 2023 – Attivazione web e pubblicazione schede di monitoraggio – Registro TEPMETKO
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24 febbraio 2023 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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24 febbraio 2023 – Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a settembre 2022
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19 gennaio 2023 – Piattaforma Registri di monitoraggio – aggiornamento percorso accesso
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24 febbraio 2023 – Monitoraggio della spesa farmaceutica
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23 febbraio 2023 – Chiarimenti in merito alle modalità applicative del DM (Fase transitoria) e del DM (Individuazione dei 40 Comitati Etici Territoriali)
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22 febbraio 2023 – Istruzioni operative in merito al pagamento della tariffa unica per le sperimentazioni cliniche
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21 febbraio 2023 – Aggiornata la Nota AIFA 96 “Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D”
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