Purpose: Euro-EWING99 study was a large, international, prospective study recruiting patients with Ewing sarcoma (EWS) between 1999 and 2015. It assessed three different clinical questions through randomized trials. We report here the characteristics and outcomes of all patients.
Methods: Patients younger than 50 years with EWS were included in the study. They received induction chemotherapy  … (leggi tutto)

Questo articolo riporta i risultati a lungo termine dell’intera popolazione inclusa nello studio Euro-EWING99, uno dei più ampi studi prospettici condotti nel sarcoma di Ewing. Lo studio ha arruolato, tra il 1999 e il 2015, pazienti di età inferiore a 50 anni con sarcoma di Ewing localizzato o metastatico, trattati con una strategia terapeutica comune basata su chemioterapia di induzione con VIDE (Vincristina, Ifosfamide, Doxorubicina, Etoposide), trattamento locale con chirurgia e/o radioterapia e successivo trattamento di consolidamento differenziato in base al gruppo di rischio. Il follow-up mediano dello studio è di 7.2 anni.
Euro-EWING99 era un master protocol comprendente tre differenti studi randomizzati, rivolti rispettivamente ai pazienti con malattia localizzata a rischio standard, malattia localizzata ad alto rischio e malattia con metastasi esclusivamente pleuro-polmonari. I pazienti con metastasi extrapolmonari venivano invece registrati in studio prospettico che non prevedeva randomizzazione. La pubblicazione attuale non si concentra sui risultati dei singoli sottostudi randomizzati, già oggetto di precedenti pubblicazioni, ma esamina l’intera popolazione per descriverne la sopravvivenza e i principali fattori prognostici. Gli autori tralasciano l’analisi delle risposte alla terapia poiché, alla luce dello studio Euro-EWING 2012, che ha dimostrato il vantaggio rispetto allo schema VIDE di una schedula che alterna VDC – Vincristina Doxorubicina Ciclofosfamide, e IE – Ifosfamide ed Etoposide, lo schema utilizzato non rappresenta più lo standard di cura attuale.
Di conseguenza, i dati prognostici complessivi vanno interpretati con cautela, poiché il cambiamento dei protocolli terapeutici li rende superati.
Questo limite non riduce tuttavia il valore principale dello studio, che non è quello di definire l’efficacia di una specifica strategia terapeutica, ma di descrivere la storia naturale e i principali fattori prognostici del sarcoma di Ewing all’interno di una popolazione estremamente ampia arruolata prospetticamente e trattata in modo relativamente omogeneo.
Nello studio sono stati inclusi complessivamente 3395 pazienti, di cui 2267 con malattia localizzata, 614 con metastasi esclusivamente pleuro-polmonari e 514 con metastasi extrapolmonari, associate o meno a localizzazioni polmonari. Questa rappresenta la più larga coorte prospettica di pazienti con sarcoma di Ewing presente in letteratura. Con follow-up mediano di 7.2 anni, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nell’intera popolazione (PFS definita come intervallo di tempo dal primo ciclo di VIDE (o dalla data della chirurgia nel caso di valutazioen del valore prognostico della risposta patologica) alla data del primo evento progressione/recidiva o morte per ogni causa senza precedente progressione/recidiva) è risultata del 60.2% a 3 anni, 55.4% a 5 anni e 53.2% a 8 anni, mentre la sopravvivenza globale è stata rispettivamente del 72.6%, 64.6% e 60.0%.
Il primo interessante rilievo di questo studio è che la maggior parte degli eventi di progressione si concentra nei primi tre anni successivi alla diagnosi, diventando invece molto rara dopo il quinto anno. Inoltre, lo studio dimostra l’assenza di differenze prognostiche tra il sarcoma di Ewing scheletrico e quello extra-scheletrico, purché si tengano in considerazione fattori determinanti come l’età del paziente e il volume del tumore. Questo risultato chiarisce i dubbi e le controversie delle precedenti analisi retrospettive, che tendevano a considerare la sede extra-scheletrica come prognosticamene più favorevole.
Un fattore prognostico rilevante che emerge riguarda la presenza e la localizzazione delle metastasi già al momento della diagnosi. La PFS a 5 anni scende dal 66.7% nei soggetti con malattia localizzata al 42% in presenza di metastasi circoscritte alla sola sede pleuro-polmonare, e al 21.8% per chi presenta localizzazioni extrapolmonari.
Analogamente, la sopravvivenza globale a 5 anni passa dal 75.2% nella malattia localizzata al 56.0% nei pazienti con metastasi polmonari e al 28.1% nei pazienti con metastasi extrapolmonari.
Questi dati confermano quindi non solo il noto impatto prognostico negativo della malattia metastatica, ma anche la rilevante eterogeneità prognostica all’interno della popolazione metastatica, con una prognosi significativamente migliore nei pazienti con malattia limitata al polmone rispetto a quelli con localizzazioni extrapolmonari. A conferma di ciò, l’hazard ratio per l’OS, rispetto alla malattia localizzata, è 2.05 per la malattia metastatica solo polmonare e 4.9 per quella extra-polmonare.
Lo studio conferma inoltre diversi fattori prognostici già noti nella letteratura scientifica riguardante il sarcoma di Ewing. Tra questi spiccano, associati a prognosi sfavorevole, l’avanzare dell’età al momento della diagnosi e un volume tumorale pari o superiore a 200 mL. Anche la localizzazione in sede assiale continua a rappresentare un elemento prognostico sfavorevole, sebbene il suo peso risulti più limitato dopo aver corretto l’analisi per gli altri fattori. Questi risultati consolidano il valore di variabili cliniche da tempo utilizzate nella stratificazione prognostica dei pazienti con Ewing.
Un aspetto particolarmente rilevante analizzato nello studio riguarda la risposta istologica alla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia resettiva senza ricevere radioterapia pre-operatoria. Sebbene la risposta patologica rappresenti un elemento prognostico ben noto per il sarcoma di Ewing, l’ampia casistica esaminata in questo lavoro consente di delineare con maggiore precisione i diversi sottogruppi prognostici. Da un lato viene confermata la validità della soglia del 10%, dall’altro si rafforza ulteriormente il significato prognostico legato a una risposta patologica completa, già suggerita da altri studi precedenti.
Prendendo come riferimento i pazienti con necrosi completa, il rischio di progressione cresce in modo proporzionale con la quota di cellule tumorali vitali residue: si registra infatti un hazard ratio (HR) di 1.69 per chi ha una quota compresa tra l’1% e il 9%, che sale a 2.76 per una percentuale tra il 10% e il 29% e raggiunge 3.59 nei soggetti con almeno il 30% di tumore vitale residuo.
L’aspetto più significativo risiede nel fatto che anche i pazienti con una risposta classificata tradizionalmente come “buona”, ma caratterizzata da una percentuale minima di malattia vitale tra l’1% e il 9%, mostrano una prognosi sensibilmente peggiore rispetto a quanti ottengono una necrosi completa. Gli stessi autori evidenziano come la presenza di qualsiasi quantità di cellule tumorali vitali possa indicare una resistenza biologica intrinseca al trattamento, suggerendo di adottare la risposta patologica completa come potenziale endpoint per i futuri studi prospettici.
Un altro dato interessante è inoltre il fatto che l’impatto prognostico della risposta istologica venga mantenuto indipendentemente dalla presenza di metastasi. Nei pazienti metastatici il rischio di progressione aumenta infatti in maniera sostanzialmente parallela a quello osservato nella malattia localizzata con l’aumentare della quota di tumore vitale residuo.
Un ulteriore aspetto di potenziale rilevanza clinica riguarda il controllo locale della malattia: i pazienti con malattia metastatica presentano infatti una maggiore incidenza di progressione o recidiva locoregionale rispetto ai pazienti con malattia localizzata. Rispetto a questi ultimi, il rischio di recidiva locoregionale è aumentato nei pazienti con metastasi esclusivamente polmonari, con sub-HR di 1.31, ma soprattutto nei pazienti con metastasi extrapolmonari, con sub-HR di 2.60. Tale evidenza suggerisce che, anche nel paziente metastatico, il controllo del tumore primitivo riveste un ruolo cruciale nella strategia terapeutica, sebbene lo studio non permetta di confermare se un approccio locale più aggressivo si traduca direttamente in un incremento della sopravvivenza, a causa delle variazioni nelle modalità di trattamento e dei criteri di selezione dei pazienti.
Tra gli elementi innovativi figura poi la valutazione del rischio tempo-dipendente: mentre le categorie prognostiche mostrano differenze nei risultati clinici soprattutto nelle fasi iniziali, il trascorrere del tempo tende ad appianare tali disparità, inducendo gli autori a evidenziare l’opportunità di adottare modelli tempo-dipendenti.
Per quanto concerne i limiti di questo studio, oltre a quello già citato dell’attualità dello schema di trattamento, vi è la natura storica della coorte e la mancanza di una caratterizzazione molecolare approfondita all’epoca, fattori che potrebbero aver incluso pazienti con varianti come la traslocazione CIC-DUX o il riarrangiamento BCOR, caratterizzate da un comportamento biologico differente, pur incidendo su una quota molto ristretta della popolazione esaminata per la loro ultrarità.
In conclusione, questo studio rappresenta ad oggi la più ampia indagine prospettica su coorti di pazienti affetti da sarcoma di Ewing, e conferma il rilevante impatto prognostico dello stadio metastatico, dell’età, del volume tumorale e della risposta alla chemioterapia. Il contributo probabilmente più innovativo è quello relativo alla risposta istologica, che mostra come la completa assenza di cellule tumorali vitali residue dopo chemioterapia pre-operatoria identifichi un gruppo prognostico distinto, anche rispetto ai pazienti con quota di malattia residua inferiore al 10%, tradizionalmente considerati good responders. Di notevole interesse è altresì il maggior rischio di fallimento loco-regionale osservato nei pazienti metastatici, dato che rafforza l’importanza del controllo locale anche nella malattia avanzata.
Il principale limite nel trasferimento dei risultati alla pratica contemporanea deriva invece dall’utilizzo del VIDE come trattamento di induzione e dai già citati cambiamenti terapeutici intervenuti successivamente alla conduzione dello studio.