Background: Selpercatinib, a highly selective, potent, and central nervous system-penetrant RET inhibitor, is approved for RET fusion-positive advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC). The efficacy and safety of selpercatinib in early-stage NSCLC are unknown. … (leggi tutto)

Circa il 30–40% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) presenta una malattia in fase iniziale (stadio I-III). Le opzioni terapeutiche standard per il NSCLC resecabile comprendono la chirurgia e la chemio-immunoterapia neoadiuvante o perioperatoria. Nonostante queste strategie, fino a due terzi dei pazienti sviluppano una recidiva e possono successivamente andare incontro a morte per malattia metastatica.
Nei pazienti con NSCLC caratterizzato dalla presenza di specifici driver oncogenici, l’immunoterapia ha mostrato un’efficacia limitata, mentre le terapie a bersaglio molecolare hanno evidenziato risultati più favorevoli soprattutto nel setting adiuvante. In particolare, lo studio ADAURA ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia con osimertinib adiuvante rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC mutato per EGFR. Analogamente, lo studio ALINA ha evidenziato un beneficio sostanziale in termini di sopravvivenza libera da malattia con alectinib adiuvante rispetto alla chemioterapia nei pazienti con NSCLC ALK-positivo. I risultati di questi studi hanno contribuito all’approvazione di entrambi gli farmaci come trattamento adiuvante del NSCLC localizzato.
Tra le alterazioni molecolari riconosciute come driver oncogenici potenzialmente trattabili rientrano le fusioni di RET (rearranged during transfection), presenti in circa l’1–2% dei pazienti con NSCLC. Selpercatinib è un inibitore altamente selettivo e potente di RET, caratterizzato anche dalla capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale. Nel NSCLC avanzato o metastatico positivo per fusioni di RET, selpercatinib ha dimostrato un’elevata attività antitumorale, con un’alta percentuale di pazienti che ottengono una risposta e un controllo della malattia prolungato. Tali risultati sono stati documentati sia nello studio di fase I–II LIBRETTO-001 sia nello studio randomizzato di fase III LIBRETTO-431.
Nonostante le solide evidenze di efficacia nella malattia avanzata, nella quale selpercatinib rappresenta già uno standard terapeutico, al momento della progettazione dello studio non era disponibile alcuna terapia a bersaglio molecolare approvata per il trattamento adiuvante del NSCLC RET-positivo. Lo studio LIBRETTO-432 è stato pertanto disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di selpercatinib in adiuvante, nonchè valutarne il potenziale ruolo nel ridurre il rischio di recidiva nei pazienti con NSCLC resecabile RET-positivo.
Si tratta di uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, di fase III e in doppio cieco, che ha confrontato selpercatinib rispetto al placebo in pazienti con NSCLC in stadio IB–IIIA, positivo per fusioni di RET, sottoposti a trattamento locoregionale definitivo. Lo studio rappresenta il primo trial randomizzato a dimostrare un beneficio di una terapia a bersaglio molecolare adiuvante in questa specifica popolazione, per la quale non era precedentemente disponibile alcun trattamento target approvato.
Nello studio sono stati inclusi 151 pazienti con NSCLC in stadio IB, II o IIIA RET fusion-positive, tutti sottoposti a chirurgia; circa il 70% aveva ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino e nessuno presentava evidenza clinica o radiologica di recidiva all’arruolamento. Sono stati randomizzati 1:1 a ricevere selpercatinib adiuvante (75 pazienti) vs placebo (76 pazienti) per un periodo massimo di 3 anni.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), nei pazienti con malattia in stadio II o IIIA. Gli endpoint secondari chiave comprendevano la EFS nella popolazione complessiva, la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla recidiva a distanza nel SNC e la safety del trattamento proposto.
I risultati principali, ottenuti dopo un follow-up mediano compreso tra 24 e 27 mesi, hanno evidenziato un beneficio significativo del trattamento adiuvante con selpercatinib in termini di sopravvivenza libera da eventi (EFS). Nella popolazione primaria, costituita dai pazienti con malattia in stadio II–IIIA, l’EFS a 2 anni è risultata pari al 92% nel gruppo trattato con selpercatinib, rispetto al 61% nel gruppo placebo, (HR 0,17; IC 95% 0,06–0,51; P<0,001). Questo risultato corrisponde a una riduzione dell’83% del rischio di recidiva, progressione di malattia o morte. Il beneficio è stato confermato anche nella popolazione complessiva, comprendente i pazienti con malattia in stadio IB–IIIA: l’EFS a 2 anni è risultata del 94% con selpercatinib rispetto al 70% con placebo (HR 0,16; IC 95% 0,06–0,48; P<0,001).
Analogamente, la valutazione effettuata mediante revisione centrale indipendente in cieco ha mostrato risultati concordanti, con un’EFS a 2 anni del 97% nel gruppo selpercatinib rispetto al 78% nel gruppo placebo e un HR 0,13.
La differenza tra i due gruppi è risultata evidente anche considerando l’incidenza delle recidive: queste sono state osservate in 4 pazienti (5%) nel gruppo trattato con selpercatinib, rispetto a 20 pazienti (26%) nel gruppo placebo. Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, i dati non erano ancora maturi al momento dell’analisi. Alla data del cutoff erano stati registrati complessivamente 3 decessi, tutti nel gruppo placebo e tutti attribuiti alla progressione della malattia.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati 67% del gruppo selpercatinib vs 24% del placebo. I più frequenti sono stati: aumento di AST (grado ≥3 nel 19% vs 3%), aumento di ALT (17% vs 1%) e ipertensione (11% vs 3%), generalmente gestibili con monitoraggio, terapia di supporto e modifiche di dose.
L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 17% dei pazienti nel gruppo selpercatinib, rispetto all’1% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, gli eventi che hanno determinato l’interruzione erano di grado 1–2 e si sono successivamente risolti.
In conclusione, nei pazienti con NSCLC resecato in stadio IB–IIIA e positivo per fusioni di RET, il trattamento adiuvante con selpercatinib ha determinato un significativo prolungamento della EFS rispetto al placebo, con una riduzione dell’83% del rischio di recidiva, progressione o morte nella popolazione primaria (HR 0,17). Il beneficio è risultato consistente sia alla valutazione degli sperimentatori sia alla revisione centrale indipendente, con un’EFS a 2 anni del 92% rispetto al 61%. Sebbene gli eventi avversi di grado ≥3 siano stati più frequenti rispetto al placebo, il profilo di sicurezza è risultato complessivamente gestibile.
Questi risultati rappresentano la reale possibilità di estensione al setting adiuvante di selpercatinib, già approvato nella malattia avanzata in prima linea sulla base dei risultati degli studi LIBRETTO-001 di fase 1/2 e LIBRETTO-431 di fase 3. Il LIBRETTO-432 estende quindi questa efficacia al setting adiuvante precoce, dove finora non esisteva alcuna terapia mirata approvata per il NSCLC RET-positivo.
Lo studio si inserisce nel più ampio paradigma della terapia a bersaglio molecolare adiuvante nei NSCLC oncogene-driven, nel quale i risultati di ADAURA con osimertinib nei tumori EGFR-mutati e di ALINA con alectinib nei tumori ALK-positivi hanno già modificato la pratica clinica. In ADAURA, la DFS a 2 anni è risultata di circa il 90% (HR 0,17–0,20), mentre in ALINA la DFS a 3 anni è stata dell’88,7% rispetto al 54%. (HR 0,24) L’entità del beneficio osservato con selpercatinib, con un HR 0,16-0,17, risulta pertanto comparabile a quella documentata in questi studi practice-changing.
Il recepimento di tali evidenze è già avvenuto nelle linee guida NCCN (v7.2026), che includono selpercatinib tra le opzioni di terapia adiuvante mirata di categoria 1 per i pazienti con NSCLC in stadio IB–IIIA positivo per fusioni di RET. Nel complesso, questi risultati sono come potenzialmente indicativi di un nuovo standard terapeutico per questa rara popolazione. Rimangono tuttavia alcune questioni aperte, in particolare riguardo all’identificazione dei pazienti candidabili e all’accesso sistematico al testing molecolare, oltre alla necessità di un follow-up più prolungato per definire il beneficio in termini di sopravvivenza globale.