E’ stata quindi condotta un’analisi retrospettiva monocentrica su una coorte prospetticamente arruolata al Princess Margaret Cancer Centre (protocollo LIBERATE, NCT03702309)2: 57 pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2− in trattamento con endocrinoterapia e CDK4/6i (palbociclib nel 71,9%, letrozolo il partner più frequente, malattia misurabile secondo RECISTv1.1 nel 61,4%), arruolate fra maggio 2018 e dicembre 2023 (follow-up mediano 33,9 mesi). Sono stati analizzati 350 campioni plasmatici seriali (una mediana di 6 per paziente), raccolti al basale, in corso di terapia e alla progressione, in prossimità delle rivalutazioni radiologiche. Su ciascun campione sono stati eseguiti due test in parallelo: un saggio epigenomico (Guardant Reveal) che quantifica la frazione tumorale su circa 20.000 regioni differenzialmente metilate (mTF; limit of detection LoD95 0,005%, limit of quantification LoQ95 0,01%) e un pannello NGS di oltre 700 geni (Guardant360), da cui è stata derivata la maxVAF, ovvero la frazione allelica del variante somatico non sinonimo più rappresentato, come termine di confronto mutation-based. Le rivalutazioni imaging sono state valutate sia secondo referto radiologico sia secondo RECIST v1.1, gli endpoint erano il time to treatment discontinuation (TTD, l’intervallo tra l’avvio del trattamento e la sua discontinuazione per qualsiasi causa) e l’overall survival (OS). Il dato di ctDNA era in cieco rispetto alla pratica clinica. Le definizioni di risposta e progressione molecolare non erano predefinite: sono state selezionate a posteriori fra numerose soglie testate sulla stessa coorte e vanno quindi considerate esploratorie. Il ctDNA è risultato rilevabile al basale attraverso la metilazione nel 94,7% delle pazienti; la restante parte era caratterizzata per lo più da un basso carico di malattia. La mTF mediana basale era 1,23%: valori più elevati si associavano a malattia viscerale e terapia con abemaciclib e fulvestrant (suggestiva di un contesto endocrino-resistente), e correlavano significativamente con l’OS (p=0,0023) ed un trend per il TTD (p=0,058). Il profilo mutazionale basale era quello atteso (PIK3CA 38%, TP53 30%). Sul piano dinamico, un calo della mTF ≥50% entro 8 mesi dall’inizio della terapia mostrava un trend favorevole per TTD e OS più favorevoli, con effetto più marcato nelle finestre tardive — coerentemente con il tempo mediano alla clearance, pari a 7,3 mesi — mentre un incremento nei primi 2–4 mesi identificava progressori rapidi (TTD mediano 5,1 mesi). La clearance della mTF, osservata in 18 pazienti, si associava ad un prolungato TTD (HR 0,17; IC95% 0,07–0,41; p<0.0001) e all’OS (HR 0,09; IC95% 0,02–0,42; p=0.0019), ed era più frequente con inibitore dell’aromatasi (p=0.024), espressione di una malattia endocrino-sensibile.
Al contrario, la presenza di una malattia viscerale, una mTF al baseline sopra la media, la presenza di una malattia misurabile secondo RECIST e lo stato pre-menopausale erano associati ad una mancata clearance della mTF. Questa correlazione tra il la discesa della mTF ed esiti clinici favorevoli è coerente con quanto avviene in altre neoplasie.3 Poiché la clearance non è una caratteristica basale ma un evento che matura nel tempo, gli autori l’hanno modellizzata come covariata tempo-dipendente: l’associazione con il TTD si conferma, pur attenuandosi (HR 0,24; IC95% 0,10–0,53; p<0.0001). Nessuna delle stesse associazioni si osservava con la maxVAF, che mostrava anzi varianti persistenti a basso livello nonostante la risposta; la clearance secondo maxVAF si è verificata in soli 5 pazienti contro 18, riflesso diretto del diverso limite di rilevabilità.
Sono 175 i timepoint in cui prelievo e rivalutazione radiologica coincidono entro i 30 giorni (110 valutabili per RECIST v1.1).
La definizione esploratoria di risposta molecolare (calo ≥50% dal basale) e progressione molecolare (calo <50% e/o risalita sopra lo 0,1% assoluto) ha raggiunto un valore predittivo negativo (NPV) del 99,2% ed una sensibilità del 95,8% al confronto con la valutazione radiologica, che sale al 100% se si considera la progressione secondo RECIST v1.1.
Risposte coerenti e quantificabili sono state documentate anche nei pazienti senza malattia misurabile. Infine, la risalita della mTF ha preceduto la comparsa delle alterazioni di resistenza al pannello NGS in tutti i 7 casi valutabili con mESR1 acquisita, coerentemente con la maggiore sensibilità della componente epigenomica e con la natura spesso subclonale di queste mutazioni, con un lead time mediano di 5,8 mesi (range 0,7–29,2) sulla sospensione del CDK4/6i.
Rispetto agli studi PADA-1 e SERENA-6, costruiti sulla sorveglianza della sola ESR1 e, nel caso di SERENA-6, limitati alle pazienti stabili dopo 6 mesi di terapia, il monitoraggio mediante mTF offre un segnale precoce ed esteso all’intera popolazione, indipendentemente dal meccanismo di resistenza, lasciando al pannello NGS il compito successivo di orientare la terapia genotipo-guidata.
La mTF, inoltre, ha il vantaggio di colmare un limite dell’imaging: la risposta completa radiologica è rara e spesso non dichiarabile in alcuni casi (ad esempio in pazienti con malattia bone-only), mentre la risposta molecolare fornisce una misura graduabile in tutti i pazienti, utile a personalizzare la valutazione prognostica e potenzialmente l’iter terapeutico: l’ipotesi di un treat-to-molecular-complete-response resta però da verificare in studi prospettici di modulazione della terapia.
Tra i limiti dello studio, le definizioni di risposta e progressione sono state selezionate a posteriori fra molte soglie testate sulla stessa coorte: inoltre, il lead time di 5,8 mesi non è una proprietà intrinseca del test ma il prodotto del timing di raccolta dei prelievi (spesso irregolare causa pandemia) e rivalutazioni imaging in una coorte retrospettiva, e ha come endpoint una decisione dipendente dal clinico.
In conclusione, possiamo affermare che quantificare la frazione tumorale attraverso la metilazione fornisce un segnale più pulito del tracciamento delle SNV, perché prescinde dal genotipo, dalla clonalità e dal confondimento da CHIP. La cinetica della mTF rispecchia da vicino la risposta radiologica e la resistenza al trattamento, spesso anticipando la rilevazione delle mutazioni di resistenza. Un altro spunto interessante è che una risposta definita su biopsia liquida potrebbe fornire un cambio di strategia nel disegno dei trial clinici, permettendo di includere anche la malattia non misurabile, oggi ai margini per un limite dei criteri radiologici e non per irrilevanza clinica.4
Questi dati sostengono la necessità di una validazione prospettica e multicentrica dell’utilità clinica del mTF come strumento per ottimizzare il trattamento, definire il momento in cui ripetere una profilazione genomica e personalizzare le scelte terapeutiche nella fase di progressione molecolare che precede quella clinico-radiologica.

1. Elliott, M. J. et al. Comprehensive tumor-agnostic evaluation of genomic and epigenomic-based approaches for the identification of circulating tumor DNA in early-stage breast cancer. ESMO Open 10, 105286 (2025).
2. Elliott, M.J., Fuentes-Antrás, J., Main, S.C. et al. Methylation-based ctDNA monitoring in metastatic breast cancer during CDK4/6 inhibitor therapy. Nat Commun 17, 7183 (2026).
3. Liang, S. I. et al. Methylation-based ctDNA tumor fraction changes predict long-term clinical benefit from immune checkpoint inhibitors in RADIOHEAD, a real-world pan-cancer study. Cancer Res. Commun. 5, 1384–1395 (2025).
4. Gouda, M. A. et al. Liquid biopsy response evaluation criteria in solid tumors (LB-RECIST). Ann. Oncol. 35, 267–275 (2024).

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