Lo studio ORCHESTRA è un trial clinico randomizzato di fase 3, multicentrico e investigator-initiated, disegnato per valutare se l’aggiunta di una trattamenti loco-regionali alla chemioterapia standard possa migliorare la sopravvivenza globale (OS, endpoint primario) nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con coinvolgimento multiorgano. Lo studio ha arruolato pazienti ritenuti candidabili ad una riduzione del carico tumorale superiore all’80% mediante strategie loco-regionali, quali chirurgia di debulking, radioterapia stereotassica o ablazione termica. La fattibilità dell’approccio veniva stabilita preliminarmente da un team multidisciplinare, prima dell’avvio della terapia sistemica.
I pazienti eleggibili hanno ricevuto 3-4 cicli di chemioterapia di prima linea contenente fluoropirimidine ed oxaliplatino, con o senza bevacizumab. In caso di stabilità di malattia o risposta parziale secondo criteri RECIST 1.1, venivano poi randomizzati (1:1) a proseguire con la sola terapia sistemica (n=192) oppure a procedere con il debulking tumorale seguito da ripresa della medesima chemioterapia (n=190, braccio sperimentale).
Ad un follow-up mediano di 32.2 mesi, lo studio non ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in OS per il braccio sperimentale rispetto al controllo: HR aggiustato 0.88 (95%CI: 0.70 – 1.10, p=0.26), con una OS mediana rispettivamente di 30.0 nel braccio di debulking e 27.5 mesi nel braccio di sola chemioterapia. Il risultato è apparso coerente nei diversi sottogruppi analizzati, definiti in base al coinvolgimento d’organo, all’assetto molecolare RAS/BRAF e ad alcuni parametri bioumorali (LDH, CEA). Anche per la progression-free survival (PFS) non è emersa una differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento (HR=0.83, p=0.08). Di contro, il tasso di eventi avversi grado ≥ 3 è risultato superiore nei pazienti sottoposti a debulking (53% vs 39%, p=0.006). Eventi avversi di grado ≥ 3 correlati al trattamento loco-regionale si sono verificati nel 11.5% dei casi, mentre La tossicità correlata alla terapia sistemica è risultata sovrapponibile tra i due bracci.
ORCHESTRA è uno studio negativo ma con rilevanza per la pratica clinica. I risultati suggeriscono che, nei pazienti con mCRC e malattia multiorgano non suscettibile di radicalità oncologica, un approccio loco-regionale citoriduttivo non si traduce automaticamente in un vantaggio di sopravvivenza e, in taluni casi, può aggiungere morbidità senza modificare la storia naturale della malattia. Il dato invita a una selezione particolarmente accurata dei candidati a strategie multimodali, privilegiando il beneficio clinico complessivo rispetto alla sola fattibilità tecnica dell’intervento. La sfida futura sarà identificare chi può beneficiare realmente di un approccio multimodale, oltre a pazienti oligometastatici, nel contesto di una discussione multidisciplinare.
Inoltre, lo studio ORCHESTRA contribuisce a definire la prognosi di una popolazione spesso eterogenea e sottorappresentata nei trial, distinta dai pazienti con malattia oligometastatica o convertibile a resezione. La sopravvivenza globale mediana per questi pazienti si attesta intorno ai 30 mesi: un dato che conferma, da un lato, i progressi ottenuti con le terapie sistemiche moderne, ma, dall’altro, evidenzia anche come rimanga un bisogno clinico critico e insoddisfatto, al di fuori di specifici sottogruppi molecolari suscettibili di trattamenti mirati.
I principali limiti dello studio ORCHESTRA riguardano innanzitutto la selezione della popolazione, costituita da pazienti già giudicati candidabili a un debulking >80% e non rappresentativi dell’intera popolazione con mCRC multimetastatico. Inoltre, il braccio sperimentale comprendeva strategie loco-regionali eterogenee (chirurgia, ablazione, radioterapia), rendendo più complessa l’interpretazione dell’effetto del singolo intervento. Va considerato anche il contesto terapeutico in evoluzione, con regimi sistemici oggi più personalizzati rispetto a quelli utilizzati al momento del disegno del trial. Infine, le analisi per sottogruppi, inclusi quelli molecolari, avevano natura esploratoria e potenza statistica limitata.
ORCHESTRA ricorda il valore scientifico dei trial con esito negativo. Studi di questo tipo sono essenziali per orientare la pratica clinica, evitare procedure potenzialmente futili e allocare in modo appropriato le risorse terapeutiche. In oncologia, sapere quali strategie non migliorano gli outcomes è importante quanto identificarne di efficaci. Ciò non significa che lo studio chiuda il capitolo della terapia locale selettiva, ma ne ridimensiona l’utilizzo sistematico in questa popolazione.

Negli ultimi anni, il DNA tumorale circolante (ctDNA) si è imposto come uno dei biomarcatori più promettenti per l’identificazione della malattia minima residua (MRD) dopo chirurgia radicale nel tumore del colon. Diversi studi stanno valutando come integrare il ctDNA nelle decisioni terapeutiche e nei programmi di sorveglianza post-operatoria del tumore del colon in stadio localizzato, sebbene il suo impiego routinario non sia ancora definito.
Questo studio, pubblicato su JAMA Oncology, esplora il valore predittivo del ctDNA post-operatorio nei pazienti con tumore del colon in stadio III trattati con celecoxib adiuvante in aggiunta alla chemioterapia standard con fluoropirimidine e oxaliplatino.
Si tratta di un’analisi post hoc del trial randomizzato di fase 3 CALGB (Alliance)/SWOG 80702, che aveva arruolato 2.526 pazienti, randomizzati a ricevere celecoxib (400 mg/die) o placebo per tre anni, oltre a 3 o 6 mesi di FOLFOX, senza dimostrare un beneficio significativo nella popolazione complessiva. L’analisi biomolecolare è stata condotta su 940 pazienti con campioni di plasma idonei per il test del ctDNA, raccolti dopo l’intervento chirurgico e prima dell’inizio della chemioterapia. Il ctDNA è stato valutato mediante un saggio tumor-informed basato su next-generation sequencing. Gli endpoint considerati erano disease-free survival (DFS) e overall survival (OS).
Il 18,4% dei pazienti è risultato ctDNA-positivo nel post-operatorio, confermando il forte ruolo prognostico. I pazienti ctDNA-positivi hanno infatti mostrato un rischio di recidiva e di morte significativamente superiore rispetto ai pazienti ctDNA-negativi, con DFS a 3 anni del 33.7% vs 86.5% e OS a 5 anni del 52.6% e 91.5%.
Nei pazienti ctDNA-positivi, celecoxib è associato a un miglioramento significativo della DFS rispetto a placebo (HR=0.61; 95% CI 0.42-0.89), con tassi di DFS a 3 anni pari al 41% vs 22.6%. Un beneficio coerente è stato osservato in OS (HR=0.62; 95% CI 040-0.96). Al contrario, nei pazienti ctDNA-negativi, non è emerso un beneficio significativo da celecoxib (HR per DFS 0.76; HR per OS 0.85). L’effetto favorevole di celecoxib nei pazienti ctDNA-positivi è apparso consistente anche nei principali sottogruppi analizzati, inclusi stato microsatellitare (MSI) e mutazioni di PIK3CA. Tuttavia, il test di interazione tra trattamento e stato del ctDNA non è risultato significativo nell’analisi principale, raggiungendo la significatività solo in una sotto-analisi limitata a campioni plasmatici di qualità ottimale. Questo elemento impone cautela nell’interpretazione del dato predittivo.
Il lavoro offre anche una possibile chiave di lettura per i risultati contrastanti ottenuti in passato con aspirina e inibitori della COX-2 nel setting adiuvante: in popolazioni non selezionate, la larga quota di pazienti ctDNA-negativi – caratterizzati da basso rischio di recidiva – potrebbe aver diluito un eventuale beneficio limitato ai soggetti con MRD persistente.
Rimangono tuttavia diverse questioni aperte. La natura post hoc dell’analisi richiede una validazione prospettica prima di qualsiasi applicazione clinica. Inoltre, resta da chiarire il posizionamento del celecoxib rispetto all’aspirina a basso dosaggio (il cui uso era consentito nel trial ad un dosaggio ≤100-mg/die), così come il possibile ruolo dell’interazione tra ctDNA e durata della chemioterapia adiuvante (3 vs 6 mesi), attualmente oggetto di ulteriori analisi.
In conclusione, questo studio conferma il ctDNA post-operatorio come potente strumento prognostico nel tumore del colon in stadio III e suggerisce che possa contribuire ad identificare una popolazione ad alto rischio potenzialmente sensibile a strategie adiuvanti personalizzate, incluso l’utilizzo dell’associazione con COX-2 inibitori. Si tratta di un segnale potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico, ma ancora da confermare in studi prospettici dedicati.

In Europe

Datopotamab Deruxtecan Improves Survival Over Chemotherapy in Patients with Previously Untreated, Locally Recurrent Inoperable or Metastatic TNBC

Apr 28, 2026 – In an international, open-label, randomised phase III TROPION-Breast02 study, first-line datopotamab deruxtecan demonstrated a significant improvement in both dual primary endpoints of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with advanced triple-negative breast cancer (TNBC) for whom immunotherapy was not an option; median PFS and OS were both approximately 5 months longer than with chemotherapy ... (leggi tutto)

New pilot to support development of ‘breakthrough’ medical devices

Apr 28, 2026 – EMA has launched a pilot programme to support the development of breakthrough medical devices in the European Union (EU). The purpose of the pilot is to test a new regulatory pathway that supports patient access to highly innovative technologies, while maintaining the EU’s rigorous safety and performance standards.
As part of the pilot, manufacturers whose devices are granted ‘breakthrough’ status will benefit from enhanced regulatory support, including priority scientific advice from the medical device expert panels that are overseen by EMA. ... (leggi tutto)

Clinical Activity of Elraglusib with Gemcitabine Plus Nab-paclitaxel in First-Line Treatment of Patients with Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Apr 27, 2026 – In an open-label, international, multicentre, randomised phase II study, a combination of once-weekly elraglusib with gemcitabine plus nab-paclitaxel demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) with a 2.9 month improvement in OS in the elraglusib with gemcitabine plus nab-paclitaxel arm and 1-year landmark survival rate of 44.1% versus 22.3% with gemcitabine plus nab-paclitaxel in patients with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. ... (leggi tutto)

 
EMA Recommends Granting a Conditional Marketing Authorisation for Nadofaragene Firadenovec

Apr 24, 2026 – On 26 March 2026, the European Medicines Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a conditional marketing authorisation for the medicinal product nadofaragene firadenovec (Adstiladrin). As Adstiladrin is an advanced therapy medicinal product, the CHMP positive opinion is based on an assessment by the Committee ... (leggi tutto)

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 20-23 April 2026

Apr 24, 2026 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended five medicines for approval at its April 2026 meeting.
The committee recommended granting a marketing authorisation for Cenrifki (tolebrutinib), for the treatment of non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis, a disease of the brain and spinal cord in which inflammation destroys the protective covering around nerves and the nerves themselves ... (leggi tutto)

Pembrolizumab Plus Weekly Paclitaxel, With Or Without Bevacizumab, Improves OS in Patients With Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer

Apr 23, 2026 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended five medicines for approval at its April 2026 meeting.
The committee recommended granting a marketing authorisation for Cenrifki (tolebrutinib), for the treatment of non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis, a disease of the brain and spinal cord in which inflammation destroys the protective covering around nerves and the nerves themselves ... (leggi tutto)

 
EMA Recommends Extension of Indications for Serplulimab

Apr 22, 2026 – EMA’s human medicines committee (CHMP) recommended five medicines for approval at its April 2026 meeting.
The committee recommended granting a marketing authorisation for Cenrifki (tolebrutinib), for the treatment of non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis, a disease of the brain and spinal cord in which inflammation destroys the protective covering around nerves and the nerves themselves ... (leggi tutto)