Nell’era della precision oncology, il panorama terapeutico dei trattamenti studiati ed approvati per numerosissime istologie si arricchisce frequentemente grazie allo sviluppo ed al perfezionamento di nuove e migliori tecnologie. Rispetto anche a solo qualche decina di anni fa – quando ancora le analisi più in uso si basavano prevalentemente sull’immunoistochimica e la PCR – più di recente nuove metodiche si sono progressivamente affermate e sono entrate nella pratica clinica.
Pannelli NGS (next-generation sequencing) di minore o maggiore ampiezza sono routinariamente utilizzati in molte istituzioni; diversamente sono molto meno diffusi i CGPs (comprehensive genomic profilings) o i WGSs (whole-genome sequencings). Questi ultimi sono al contrario ancora oggi oggetto di studio, come nel caso di un’analisi di real-world condotta in Olanda da van Putten e colleghi, nell’ambito della quale è stata esaminata una casistica di pazienti i cui tumori sono stati sottoposti ad approfondimento genomico tramite WGS.
Con un tasso di failure relativamente basso (95/888, 10.7%), l’analisi si è dimostrata innanzitutto fattibile da un punto di vista tecnico con un turnaround time mediano di 11 giorni. Dopo l’esclusione di 70 pazienti di cui il dato clinico non era disponibile per correlazione con l’outcome, 723 pazienti sono risultati idonei all’analisi. 527 di questi (73%) erano portatori di alterazioni ‘azionabili’, di cui 202 non sarebbero state visibili tramite un pannello NGS a 50 geni e 22 ad un pannello più esteso a 523 geni.
Nel sottogruppo (n = 600) con diagnosi istologica certa circa il tessuto d’origine, il numero medio di alterazioni targettabili si è attestato a 1.3 ed il TMB (tumor mutational burden) a 3.3mut/Mb. I trattamenti rimborsati prescrivibili per la maggioranza di questi (70/600) consistevano in inibitori del pathway di EGFR, mentre numerosi pazienti per cui sono state prescritte terapie target nell’ambito di protocolli sperimentali hanno potuto avere accesso a queste in ragione del loro elevato TMB (147/379). Sei pazienti di cui la diagnosi istologica era stata data per certa l’hanno vista smentita e radicalmente ridefinita sulla base del WGS.
Dei 123 pazienti di cui invece il tessuto d’origine non era noto (CUPs, cancers of unknown primary), quasi la metà (n = 60) ha ricevuto una diagnosi istologica grazie ai dati ricavati dal WGS con un elevato tasso di confidenza (>80%) ed una minore quota (n = 17) ha ottenuto una diagnosi presunta sulla base di ulteriori dati clinici a disposizione. In questa coorte almeno un’alterazione targettabile è stata rinvenuta in 90 pazienti (73%) con un tasso di prescrizione di terapie già approvate o sperimentali dell’80% (11 e 69% rispettivamente); il TMB di questi pazienti si è attestato a un valore mediano di 5.5mut/Mb.
La rilevanza clinica di un approccio di profilazione estesa è stata misurata in termini di presenza di un trattamento rimborsato individuato grazie all’analisi WGS, di miglioramento o affinamento diagnostico conseguente all’approfondimento biologico eseguito, all’identificazione di varianti germinali patogenetiche (avvenuto per 45 di 692 pazienti che avevano dato il consenso all’analisi di caratteristiche germline) o ad una combinazione di queste variabili. In questo senso, l’utilità di un’impostazione WGS-based per lo studio delle casistiche cliniche in esame è stata misurata al 41% (211 pazienti con diagnosi istologica accertata e 83 pazienti con CUP, 294/723 pazienti totali).
Infine, l’outcome clinico in termini di OS (overall survival) è stato correlato nei casi con dati di sopravvivenza disponibili (n = 719) con l’avvenuta prescrizione di un trattamento informato dal WGS e con il numero di linea in cui questo fosse stato prescritto. Complessivamente, la sopravvivenza dei pazienti con alterazioni identificate è stata significativamente superiore tra coloro i quali avessero ricevuto un trattamento ‘informato’ rispetto a chi non lo avesse ottenuto (405 anziché 309 giorni, HR 0.78, intervallo di confidenza al 95% 0.63-0.96); al contrario, nei pazienti negativi per presenza di biomarcatori non sono state osservate differenze statisticamente significative. Nello specifico, il maggior beneficio di un trattamento ‘informato’ rispetto allo standard (o a nessun trattamento) ha mantenuto la significatività statistica solo nei pazienti trattati in prima linea ed è rimasto superiore esclusivamente da un punto di vista numerico per pazienti in linee successive.
I risultati dello studio pubblicato sono di innegabile interesse e scientifico, arricchendo la nostra conoscenza riguardo alla possibilità di implementare l’armamentario diagnostico dell’oncologo con nuove tecnologie che ci offrono molteplici dati che possono orientare la decisione clinica. Innegabilmente tuttavia, ed anche vista la natura retrospettiva e di real-word della casistica presentata, sarebbe precoce ed avventato pensare di poter traslare immediatamente tali osservazioni nella pratica ambulatoriale di domani. Al contrario, lo stimolo che deriva da analisi come questa è verso il disegno di ulteriori studi clinici volti a validare ed approfondire i risultati registrati. In questo senso, interessanti precoci inferenze possono ad esempio essere tratte dallo studio ROME (Marchetti et al., NatMed25) o deriveranno da esperienze di ricerca come il WIDE trial (Samsom et al., BMCMedGen20). Infine, rimane e probabilmente rimarrà ancora aperta a lungo la domanda su se giungeremo ad un’oncologia esclusivamente selezionata da un punto di vista molecolare e per questo ‘agnostica’ o se al contrario le profilazioni genetiche (ed epigenetiche) si fonderanno alle conoscenze basate sul tessuto ed altre variabili cliniche che ad oggi ancora orientano maggiormente le nostre decisioni terapeutiche.

Per i pazienti affetti da epatocarcinoma (HCC), il trapianto di fegato (LT) rappresenta l’unica procedura potenzialmente curativa sia della neoplasia che della malattia cronica epatica sottostante. Una selezione rigorosa dei pazienti dal punto di vista clinico e delle caratteristiche della malattia (numero e dimensioni dei noduli, livelli di alfafetoproteina) sono necessarie per minimizzare il rischio di recidiva dopo LT e quindi massimizzare il “transplant benefit”. I criteri di accesso al LT, originariamente restrittivi (i.e. Criteri di Milano), sono stati successivamente ampliati permettendo di offrire, con lo stesso beneficio atteso, il LT a pazienti affetti da HCC più avanzato ma sottoposto a trattamenti locoregionali di down-staging (Studio XXL). Gli alti tassi di risposta obiettiva delle nuove terapie sistemiche basate su immunoterapia disponibili per l’HCC avanzato (aHCC) hanno portato a sperimentarne il ruolo di down-staging a LT per i pazienti affetti da malattia localmente avanzata non suscettibile di trattamenti locoregionali (BCLC-B) o malattia avanzata per presenza di invasione macrovascolare (BCLC-C senza metastasi extra-epatiche). Questo approccio richiede di esplorare concetti nuovi per la “transplant oncology” in termini di safety, quali il tempo minimo di wash-out fra ultima somministrazione di immunoterapia e LT, il ruolo dell’attivazione dell’asse PD-1/PD-L1 nel rischio di rigetto e la modulazione dei protocolli di immunosoppressione dopo il periodo di “immuno attivazione”.
Una casistica osservazionale prospettica recente, lo studio americano VITALITY, ha descritto il down-staging con regimi immunoterapici eterogenei come sicuro ed efficace, riportando solo 2 casi di rigetto acuto grave, una “conversion rate” del 75.6% per i pazienti con HCC oltre i criteri di Milano e un tasso di sopravvivenza a 3 anni di questi pazienti del 69.7%.
ImmunoXXL costituisce, in questo contesto, il primo studio prospettico di fase 2 di efficacia (endpoint primario: RFS post LT; endpoint secondario; OS) e sicurezza del down-staging a LT con regime atezolizumab/bevacizumab (AtezoBeva) per pazienti affetti da aHCC (senza localizzazioni extra-epatiche) o in stadio intermedio non suscettibile di trattamenti locoregionali, con malattia stadiabile quindi oltre i criteri modificati di Milano (“Up-to-7”). Condotto come studio monocentrico presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano, dei 61 pazienti che hanno ricevuto AtezoBeva, 16 (tutti pretrattati anche con trattamenti loco-regionali) hanno ottenuto un down-staging efficace, ovvero una risposta parziale o completa secondo mRECIST, una riduzione della trombosi portale ≤Vp2, una riduzione dell’AFP≤100 ng/ml e una sopravvivenza stimata dopo LT ≥60%. Dopo una esposizione mediana ad AtezoBeva di 7.5 cicli (minimo previsto dai criteri di inclusione: 3) e un wash-out minimo di 30 giorni (massimo: 90 giorni), i pazienti sono stati sottoposti a LT.
In termini di sicurezza, dopo un follow-up mediano di 16 mesi, 4 pazienti (25%) hanno presentato un rigetto lieve/moderato responsivo alla terapia steroidea; da notare come il wash-out nel caso di tutti e 4 i pazienti fosse stato significativamente minore rispetto alla mediana della coorte globale (28 vs 60 giorni, p 0.045).
In termini di efficacia, dopo un follow-up mediano di 20 mesi, PFS e OS a 2 anni sono stati rispettivamente del 90% e del 94%, dimostrando la positività dello studio rispetto all’endpoint di PFS rate≥90% a 18 mesi. In particolare, è stata osservata una sola progressione polmonare di malattia in un paziente con invasione macro-vascolare portale al baseline.
Oltre a fornire la prima dimostrazione, seppur su casistica limitata, di efficacia e sicurezza del down-staging a LT di AtezoBeva, l’unicità di questo studio è dato dalle analisi traslazionali eseguite su tessuto e su plasma. Queste hanno rivelato importanti osservazioni, fra cui: i) l’up-regolazione di signatures geniche immunorelate (quali attivazione di NK, linfociti T, etc.) nei pazienti efficacemente ricondotti a LT dopo AtezoBeva; ii) la down-regolazione delle suddette signatures e l’iperpressione di signatures di attività metabolica e proliferativa dopo un wash-out di almeno 2 mesi o dopo durata prolungata di AtezoBev (>9 cicli), che suggerisce una possibile “window of opportunity” per questa strategia; iii) la riduzione nel compartimento circolante di myeloid-derived suppressor cells (MDSC) e l’ aumento di cellule presentanti l’antigene e linfociti T di memoria, in un bilancio favorevole all’attivazione immunitaria dopo esposizione ad AtezoBeva, iv) una maggiore immuno-attivazione pre LT nei pazienti con rigetto rispetto ai tolleranti, suggerendo un ruolo dell’immunità cellulo-mediata indotta dall’anti PD-L1 nella ridotta tolleranza immunitaria.
Nonostante le limitazioni dello studio in termini di riproducibilità (casistica monocentrica, scarsa numerosità) sottolineate dagli autori, ImmunoXXL costituisce la prima evidenza prospettica di una strategia immunoterapica di down-staging in pazienti con HCC originariamente oltre i criteri di trapiantabilità, suggerendone sicurezza ed efficacia. Fornendo evidenze prospettiche sui nuovi quesiti nella transplant oncology prima citati, quali il tempo minimo di wash-out (30-60 giorni), questo studio fornisce la prima collocazione del LT nell’ambito degli algoritmi moderni di transplant oncology per l’HCC.

In Europe
 

Adding Relacorilant to Nab-paclitaxel Prolongs OS in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer

Apr 21, 2026 – A randomised, controlled, parallel group, open-label, superiority, phase III ROSELLA study met its dual primary endpoints: the addition of relacorilant to nab-paclitaxel for patients with platinum-resistant ovarian cancer resulted in a statistically and clinically significant improvement in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Moreover, OS analyses consistently favoured the relacorilant combination group in all prespecified subgroups, including in poor prognosis populations ... (leggi tutto)

Quadruplet Isa-KRd Regimen Improves NGS-MRD Negativity in Transplant-Eligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma

Apr 20, 2026 – In first randomised phase III EMN24 IsKia study that investigated isatuximab-carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone (Isa-KRd) regimen versus KRd for the upfront treatment of transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma, the four drug Isa-KRd regimen significantly increased the rate ... (leggi tutto)

EMA Recommends Granting a Marketing Authorisation for Tarlatamab

Apr 17, 2026 – On 26 March 2026, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product tarlatamab (Imdylltra), intended for the treatment of extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). The applicant for this medicinal product is ... (leggi tutto)

Transdermal Oestradiol Patches Non-inferior to LHRH Agonists Regarding Metastasis-Free Survival in Patients with Locally Advanced Prostate Cancer

Apr 16, 2026 – An analysis of a large dataset from academically led, non-inferiority phase III randomised study that was embedded within a broader programme with patients recruited at sites in the PATCH and STAMPEDE-1 trial networks, showed that transdermal oestradiol patches were non-inferior to luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonists for 3-year metastasis-free survival among men with high-risk ... (leggi tutto)

 
EMA Recommends Extension of Indications for Selpercatinib

Apr 15, 2026 – On 26 March 2026, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product selpercatinib (Retsevmo).
The marketing authorisation holder for this medicinal product ... (leggi tutto)