National Quality Improvement Initiative to Increase Smoking Cessation Assistance in Commission on Cancer Programs and National Accreditation Program for Breast Centers
Smoking cessation after a cancer diagnosis improves survival, but widespread adoption of evidence-based cessation assistance has not been demonstrated. American College of Surgeons’ accredited cancer programs participated in the nationwide Beyond ASK quality improvement (QI) initiative to increase the proportion of currently smoking patients with cancer offered cessation assistance as part of cancer care delivery … (leggi tutto) Un recente studio pubblicato su Journal of Clinical Oncology documenta i risultati della Beyond ASK initiative, un programma nazionale statunitense di miglioramento della qualità promosso dall’American College of Surgeons, volto ad aumentare l’assistenza alla cessazione del fumo nei pazienti con nuova diagnosi di tumore. In 324 programmi oncologici accreditati, su oltre 446.000 pazienti valutati in 12 mesi, il tasso medio di assistenza alla cessazione nei fumatori attivi è passato dal 48% al 67,5%, con il 65% dei centri che ha raggiunto piena adozione dell’intervento. Il dato più rilevante non è solo quantitativo, ma culturale. Per decenni, l’oncologia ha riconosciuto il fumo come fattore eziologico, ma non sempre lo ha trattato come target terapeutico attivo dopo la diagnosi. Eppure l’evidenza è ora chiara: la cessazione del fumo dopo diagnosi oncologica migliora sopravvivenza globale, riduce complicanze, aumenta l’efficacia dei trattamenti sistemici e riduce tossicità. Beyond ASK dimostra che integrare la cessazione come standard organizzativo è fattibile, ampliabile e rapido. Non si tratta di un’utopia accademica, ma di una trasformazione strutturale ottenuta in un anno attraverso strumenti pragmatici: modifica dei flussi della documentazione clinica, formazione del personale, leadership engagement, opt-out strategies. Questo punto è cruciale anche per il contesto italiano. Se l’assistenza alla cessazione è parte integrante della qualità di cura oncologica, allora non può rimanere confinata alla buona volontà del singolo centro o del singolo clinico. Deve essere sostenuta da politiche sanitarie coerenti. L’intervento clinico e l’intervento di popolazione non sono alternativi: sono sinergici. In tal riguardo, la letteratura è chiara nel dimostrare che l’aumento della tassazione sul tabacco è la misura più efficace nel ridurre consumo e iniziazione, soprattutto nelle fasce socio-economiche più vulnerabili, le stesse in cui l’incidenza oncologica correlata al fumo è più elevata. L’oncologia, dunque, non può limitarsi alla gestione delle conseguenze biologiche di un’esposizione evitabile. In questo contesto si inserisce l’iniziativa promossa da AIOM per l’incremento della tassazione sui prodotti del tabacco, attualmente oggetto di raccolta firme per una proposta di legge su iniziativa popolare. Non si tratta di una battaglia ideologica, ma di un’estensione coerente della responsabilità professionale: se il fumo è un determinante primario di mortalità oncologica, sia nei fumatori in generale sia in chi ha ricevuto una diagnosi oncologica, l’azione fiscale è uno strumento di prevenzione tanto quanto lo screening è prevenzione secondaria. Beyond ASK mostra che il sistema oncologico può cambiare le proprie pratiche interne. La domanda, ora, è se saprà sostenere anche le leve strutturali esterne. In oncologia parliamo spesso di medicina di precisione. Ma la vera precisione, talvolta, consiste nel colpire il determinante principale di rischio con gli strumenti più efficaci disponibili. Integrare cessazione strutturata nei percorsi clinici e sostenere politiche antifumo incisive non sono atti separati: sono due facce della stessa responsabilità verso i nostri pazienti.
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Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors Rezatapopt is an investigational, first-in-class, oral, selective p53 reactivator that specifically binds to Y220C-mutated p53, which stabilizes p53 in its wild-type conformation and restores its functionality … (leggi tutto) In un recente studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, Dumbrava et al. riportano i risultati in termini di sicurezza, farmacocinetica, farmacodinamica e attività preliminare di una piccola molecola innovativa, Rezatapopt (PC14586), riattivatore selettivo orale della proteina p53.
TP53 rappresenta il gene oncosoppressore più frequentemente mutato nei tumori solidi e codifica per il fattore di trascrizione p53, che svolge un ruolo centrale nel controllo del ciclo cellulare, nella riparazione del DNA e nell’induzione dell’apoptosi. Nonostante questa rilevanza biologica, per lungo tempo è stato considerato un bersaglio terapeutico difficilmente modulabile. Nello specifico, la mutazione TP53 Y220C, presente in circa l’1% dei tumori solidi, determina la formazione di una tasca idrofobica nella proteina che può essere sfruttata farmacologicamente, consentendo un intervento altamente selettivo e rendendo possibile un approccio di “rescue” strutturale mirato. Lo studio PYNNACLE ha arruolato pazienti con tumori solidi avanzati, ampiamente pretrattati, selezionati per la presenza della mutazione TP53 Y220C e trattati con la piccola molecola orale Rezatapopt secondo uno schema di dose escalation seguito da coorti di espansione. L’endpoint primario era la valutazione di sicurezza e tollerabilità, con identificazione delle tossicità dose-limitanti e definizione della dose raccomandata per l’espansione (RP2D). Tra gli endpoint secondari figuravano la caratterizzazione farmacocinetica, la valutazione farmacodinamica e l’attività antitumorale preliminare. Il trattamento ha mostrato un profilo di tollerabilità favorevole, con tossicità prevalentemente di grado lieve-moderato e senza segnali rilevanti di tossicità off-target. Dal punto di vista farmacocinetico, il farmaco ha dimostrato un’esposizione sistemica coerente con la somministrazione orale e un profilo dose-proporzionale. L’analisi farmacodinamica ha documentato l’attivazione dei principali geni target di p53 (tra cui CDKN1A/p21, MDM2 e PUMA), con evidenza di modulazione dei pathway apoptotici e ripristino funzionale della proteina mutata in vivo. Dal punto di vista clinico, sono state osservate risposte obiettive e stabilizzazioni di malattia prolungate in diverse istologie, suggerendo una reale attività antitumorale, pur nel contesto esplorativo e numericamente limitato di uno studio di fase I. Il valore principale di questo lavoro risiede nella dimostrazione clinica di fattibilità di una manipolazione farmacologica su una alterazione molecolare chiave nei tumori, a lungo ritenuta irrealizzabile: la riattivazione farmacologica di una proteina onco-soppressiva mutata. Questo risultato introduce un potenziale cambio di paradigma nell’oncologia di precisione, spostando l’attenzione dall’inibizione di oncogeni dominanti alla correzione strutturale di proteine con funzione soppressiva compromessa. Tra le principali criticità dello studio, che per natura è uno studio di fase precoce, emergono la limitata numerosità campionaria, l’eterogeneità delle istologie incluse e la necessità di chiarire i meccanismi di resistenza primaria e acquisita alla riattivazione di p53, legati a co-alterazioni genomiche e alla complessità delle reti di segnale intracellulari. Inoltre, resta da definire se il ripristino funzionale di p53 sia sufficiente in monoterapia o se il suo ruolo ottimale debba essere ricercato in strategie combinatorie. Nel complesso, questo studio potrebbe non modificare gli standard di trattamento nel breve termine, sia per la rarità della mutazione TP53 Y220C sia per la natura preliminare dei dati. Tuttavia, segna un passaggio concettuale di rilievo nella ricerca oncologica, indicando una traiettoria evolutiva in cui la biologia strutturale, la genomica clinica e la medicina traslazionale convergono verso una oncologia sempre più selettiva, razionale e innovativa.
Five-year survival after introduction of adjuvant treatment in stage III melanoma: A nationwide registry-based study In patients with stage III cutaneous melanoma, adjuvant treatments with PD-1 and BRAF+MEK inhibitors were approved based on improved recurrence-free survival. However, as the treatments have significant side effects and costs, the effect on overall survival remains a matter of great importance … (leggi tutto) Nel melanoma stadio III chirugicamente resecato, la terapia adiuvante con inibitori di PD-1 o, nei pazienti con mutazione BRAF, con la combinazione di inibitori di BRAF e MEK rappresenta oggi lo standard di trattamento, sulla base di trial randomizzati di fase III che hanno dimostrato un beneficio significativo in termini di recurrence-free survival (RFS), endpoint primario dei trial registrativi. Il recente studio di Helgadottir e colleghi è la prima analisi real-world dell’impatto dell’introduzione del trattamento adiuvante sulla sopravvivenza globale a cinque anni nel melanoma in stadio III. L’analisi utilizza i dati dello Swedish Melanoma Registry (SweMR), un registro nazionale che copre circa il 99% dei pazienti con melanoma cutaneo diagnosticati in Svezia e consente il collegamento ai registri nazionali di mortalità, garantendo un follow-up pressoché completo e riducendo i bias di selezione. Sono stati inclusi 636 pazienti di età inferiore a 75 anni con melanoma stadio IIIB–D (AJCC 8ª edizione), diagnosticati tra il 2016 e il 2020 e suddivisi in una coorte precedente all’introduzione del trattamento adiuvante (gennaio 2016–agosto 2018; n=287) e una successiva (settembre 2018–dicembre 2020; n=349). Nella coorte più recente il 72,8% dei pazienti ha ricevuto trattamento adiuvante, prevalentemente con inibitori di PD-1. Con un follow-up mediano di 60 mesi, non è stato osservato alcun miglioramento significativo della sopravvivenza. La OS a cinque anni è risultata del 70,1% nella coorte post rispetto al 67,3% nella coorte precedente (HR aggiustato 0,96; IC 95%: 0,73–1,27), mentre la melanoma-specific survival è risultata del 73,2% rispetto al 71,4% (HR 1,01; IC 95%: 0,75–1,36). Nessun segnale di beneficio è emerso nelle analisi per sottogruppi.
Il risultato è coerente con i follow-up maturi dei principali studi registrativi nel setting adiuvante, tra cui CheckMate 238 e COMBI-AD, che non hanno dimostrato un beneficio sulla sopravvivenza globale. Questi dati rafforzano l’interesse per i risultati di sopravvivenza dello studio KEYNOTE-054, l’unico trial adiuvante di fase III che confronta un inibitore PD-1 con placebo nel melanoma stadio III resecato. La discrepanza tra beneficio sulla RFS e assenza di un chiaro impatto sulla sopravvivenza viene spesso attribuita alla disponibilità di trattamenti efficaci alla recidiva metastatica, fenomeno definito rescue effect. Tuttavia il peso reale di questo fenomeno rimane difficile da quantificare, anche considerando che nel periodo coperto dallo studio (2016–2024) le opzioni terapeutiche per la malattia metastatica sono rimaste sostanzialmente invariate. In termini di impatto assoluto, negli studi registrativi adiuvanti nel melanoma stadio III, il numero necessario da trattare per prevenire una recidiva con inibitori di PD-1 o con inibitori di BRAF e MEK è stimato nell’ordine di sei o sette pazienti, mentre una proporzione simile di pazienti trattati sviluppa eventi avversi di grado pari o superiore a tre. In assenza di un beneficio dimostrato sulla sopravvivenza globale, questo equilibrio tra efficacia, tossicità e costi rende la valutazione farmaco-economica difficilmente eludibile, considerando anche l’estensione dell’immunoterapia adiuvante con inibitori di PD-1 agli stadi IIB e IIC. Questi risultati si inseriscono inoltre in uno scenario terapeutico in rapida evoluzione. Il trattamento neoadiuvante con immunoterapia nella malattia macroscopica resecabile ha mostrato benefici di event-free survival superiori alla strategia adiuvante negli studi NADINA e SWOG S1801 ed è oggi accessibile in Italia per gli stadi III macroscopicamente resecabili tramite Legge 648 (Determina AIFA n. 73/2025). Parallelamente, approcci di stratificazione molecolare come la rilevazione del ctDNA post-chirurgico (studio DETECTION) e le firme di espressione genica tumorale (studio NivoMela), insieme a strategie di escalation del trattamento adiuvante come il vaccino personalizzato a mRNA mRNA-4157/V940 in combinazione con pembrolizumab, sono oggetto di studi clinici di cui si attendono i risultati. I dati del registro svedese offrono quindi una prospettiva real-world sull’impatto del trattamento adiuvante nella pratica clinica; la maturazione dei dati di sopravvivenza, l’evoluzione delle strategie terapeutiche e lo sviluppo di strumenti di stratificazione dei pazienti contribuiranno a definirne ulteriormente il ruolo nel melanoma resecato ad alto rischio.
Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer Triple-negative breast cancer is an aggressive breast cancer subtype, and there remains an unmet need to improve outcomes in patients with previously untreated, programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive, locally advanced unresectable or metastatic triple-negative breast cancer … (leggi tutto) Uno studio di fase III ha valutato sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico PD L1 positivo. Il trial ASCENT 04/KEYNOTE D19 ha confrontato la combinazione sperimentale basata sull’anticorpo coniugato a chemioterapia anti-TROP2 sacituzumab govitecan più immunoterapia con la standard di terapia chemioterapica più pembrolizumab. L’endpoint primario, progression free survival (PFS), è risultato significativamente migliorato con l’approccio sperimentale: 11,2 mesi vs 7,8 mesi, con riduzione del rischio di progressione o morte del 35% (HR: 0,65; p<0,001). Le risposte cliniche sono state più durature e numericamente superiori; i dati di overall survival non sono ancora maturi. Il profilo di tossicità è risultato coerente con le caratteristiche note dei farmaci, con neutropenia e diarrea come eventi più frequenti. Questi risultati segnano un cambiamento concettuale nella gestione del TNBC metastatico. Gli ADC, finora riservati a linee più avanzate, dimostrano ora efficacia in prima linea se combinati con immunoterapia, aprendo la possibilità di anticipare strategie più mirate e meno tossiche rispetto alla chemioterapia convenzionale. Il razionale biologico è solido: sacituzumab govitecan veicola un payload citotossico direttamente nelle cellule tumorali, aggiungendosi all’efficacia immunologica dell’ immune-checkpoint inhibitor. Rimane da definire la selezione dei pazienti più idonei e l’impatto a lungo termine sulla sopravvivenza globale e sulla qualità di vita. Inoltre, è irrisolto il quesito della necessità di offrire l’immunoterapia, anche nel contesto delle combinazioni con ADC, in prima linea, in quei pazienti con un intervallo libero da malattia tra 6 e 12 mesi dal completamento del trattamento adiuvante, ove i dati sono meno solidi in generale, incluso quelli derivati dagli studi registrativi in questo setting, e nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto immunoterapia nel setting di malattia precoce – un gruppo sottorappresentato nello studio ASCENT-04, e nei quali il beneficio dell’ADC rispetto alla chemioterapia nell’analisi di sottogruppo appare meno tangibile, pur molto limitato dalla scarsa numerosità. Tuttavia, la combinazione sacituzumab govitecan e pembrolizumab rappresenta un primo passo concreto verso l’integrazione di ADC e immunoterapia fin dall’esordio metastatico, anticipando un nuovo standard potenziale nella pratica clinica. La sfida futura sarà ottimizzare sequenze terapeutiche e personalizzare ulteriormente l’approccio, sfruttando in modo mirato le potenzialità dei farmaci biologicamente attivi.
Phase II Trial of Ribociclib Plus Letrozole in Women With Recurrent Low-Grade Serous Carcinoma of the Ovary, Fallopian Tube, or Peritoneum: A GOG Partners Trial (GOG 3026) Low-grade serous carcinoma (LGSOC) of the ovary, fallopian tube, or peritoneum is a hormonally driven, relatively chemoresistant malignancy with limited treatment options in the recurrent setting. Given frequent estrogen receptor (ER) expression and dysregulation of the cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6)–p16–Rb pathway, features shared with hormone receptor–positive breast cancer … (leggi tutto) Lo studio di fase II GOG 3026 ha valutato l’efficacia della combinazione di ribociclib, inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 (CDK4/6), e letrozolo, inibitore delle aromatasi, in pazienti con carcinoma sieroso ovarico a basso grado (LGSOC) recidivato. Il LGSOC configura una neoplasia rara, biologicamente distinta dai tumori ovarici di alto grado, e caratterizzata da una intrinseca chemio-resistenza. In questo trial multicentrico a singolo braccio, sono state trattate 49 pazienti con LGSOC. L’endpoint primario, l’objective response rate (ORR), è risultato pari al 30,6% (90% CI, 19.9 – 43.2), con un tasso di clinical benefit rate dell’84% (90% CI, 72.5 – 91.6) e una durata mediana della risposta di 21.2 mesi. La progression free survival (PFS) è risultata di 14.5 mesi (90% CI, 10.1 – 28.8) mentre l’overall survival (OS) di 44.5 mesi (90% CI, 31.8 – not reached). Il profilo di sicurezza è apparso gestibile e coerente con quello già noto degli inibitori CDK4/6: l’evento avverso di grado ≥3 più frequente è stata la neutropenia (47%), generalmente gestita con modifiche di dose e raramente responsabile di sospensione del trattamento, e non febbrile. Dal punto di vista biologico, la strategia è supportata dall’elevata espressione del recettore estrogenico (>95% dei casi) e dall’alterazione della via CDK4/6–p16–Rb, caratteristiche condivise con il carcinoma mammario HR-positivo. In questo contesto, la combinazione di terapia endocrina e inibizione del ciclo cellulare rappresenta un approccio razionale per potenziare l’efficacia dell’ormonoterapia, storicamente limitata nel LGSOC quando utilizzata in monoterapia. Nella pratica clinica attuale, questi risultati sono particolarmente rilevanti in quanto il LGSOC recidivato dispone di poche opzioni efficaci: la chemioterapia mostra tassi di risposta molto bassi (0-13%) e gli inibitori MEK, pur attivi con un ORR fino al 26% quando utilizzati in monoterapia (trametinib, binimitenib) che raggiunge il 31% quando associati a FAK inibitori (avutometinib + defactinib), sono condizionati da tossicità non trascurabile. La combinazione ribociclib–letrozolo potrebbe quindi configurarsi come un’opzione terapeutica “chemioterapia-sparing”, potenzialmente utile soprattutto in pazienti con malattia a decorso più indolente e fortemente endocrino-sensibile. Tuttavia emergono alcune criticità da considerare prima di una piena integrazione nella pratica clinica. In primo luogo, il disegno a singolo braccio e il numero limitato di pazienti impediscono confronti diretti con le strategie attualmente disponibili. Inoltre, l’assenza di biomarcatori predittivi limita la capacità di selezionare in modo ottimale le pazienti ideali. Saranno pertanto necessari studi randomizzati e analisi molecolari più approfondite per definire il posizionamento di questa combinazione rispetto agli inibitori MEK e ad altre terapie mirate.
Nel complesso, lo studio rafforza il razionale per l’utilizzo delle combinazioni endocrino–CDK4/6i nel LGSOC recidivato e suggerisce un possibile cambiamento di paradigma verso strategie mirate e meno citotossiche, in linea con l’obiettivo di controllare una malattia cronica preservando qualità di vita.
Alectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: final overall survival analysis of the phase III ALEX study Background: ALEX, a global, randomized, phase III trial evaluated alectinib versus crizotinib in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). This final analysis provides mature overall survival (OS), duration of response (DOR) and long-term safety data … (leggi tutto) L’introduzione degli inibitori di ALK ha profondamente modificato la prognosi del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo. L’analisi finale dello studio ALEX fornisce ora i dati più maturi disponibili sulla sopravvivenza globale nei pazienti trattati con l’inibitore di ALK di seconda generazione e penetrante la barriera emato-encefalica (BEE) alectinib usato in prima linea, offrendo una prospettiva unica sull’impatto a lungo termine delle terapie target in questa popolazione. Lo studio ALEX è un trial randomizzato di fase III che ha confrontato alectinib con l’inibitore multi-kinasico, ALK-attivo e non penetrante la BEE di prima generazione crizotinib come trattamento di prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato ALK-riarrangiato. Complessivamente, 303 pazienti naïve a trattamento sistemico sono stati randomizzati a ricevere alectinib oppure crizotinib fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario dello studio era la progression-free survival (PFS), mentre tra gli endpoint secondari figuravano la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta (DOR) e la sicurezza terapeutica. Con un follow-up mediano di 53,5 mesi nel braccio alectinib e 23,3 mesi nel braccio crizotinib, la OS mediana è risultata pari a 81,1 mesi con alectinib rispetto a 54,2 mesi con crizotinib (HR 0.78; 95% CI 0.56-1.08). Il beneficio è stato osservato sia nei pazienti con metastasi cerebrali al basale sia in quelli senza interessamento del sistema nervoso centrale. In particolare, nei pazienti con metastasi cerebrali, la OS mediana è stata di 63,4 mesi con alectinib rispetto a 30,9 mesi con crizotinib. Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta, la DOR mediana è risultata significativamente più lunga con alectinib (42,3 mesi vs 11,1 mesi). Il profilo di sicurezza si è mantenuto coerente con quanto osservato nelle analisi precedenti, senza nuovi segnali di tossicità emergenti. Gli eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati con frequenza simile nei due bracci di trattamento (circa il 58%), mentre gli eventi gastrointestinali sono risultati più frequenti con crizotinib. Dal punto di vista clinico, questi risultati rappresentano un contributo particolarmente rilevante alla letteratura perché documentano, con un follow-up superiore a nove anni dall’inizio dello studio, la durabilità del beneficio ottenuto con un ALK-inibitore di seconda generazione in prima linea. La OS mediana superiore a sei anni osservata nello studio ALEX rappresenta uno dei risultati più duraturi mai riportati nel carcinoma polmonare metastatico e testimonia il profondo impatto delle terapie target nel modificare la storia naturale del NSCLC ALK-positivo. Va tuttavia ricordato che lo studio non era disegnato per dimostrare una differenza statisticamente significativa in termini di OS, e che il panorama terapeutico del NSCLC ALK-positivo è ulteriormente evoluto negli ultimi anni. Al momento della conduzione dello studio, crizotinib rappresentava lo standard di riferimento, mentre oggi sono disponibili ALK-inibitori di nuova generazione. In particolare, l’inibitore di terza generazione Lorlatinib, sulla base dei risultati dello studio CROWN, rappresenta un’ulteriore opzione di prima linea, avendo altresì riprotato un controllo di malattia particolarmente prolungato. In questo contesto, i dati dello studio ALEX mantengono comunque un valore fondamentale: dimostrano con un follow-up estremamente prolungato il beneficio clinico duraturo ottenuto con l’impiego precoce di un ALK-inibitore di nuova generazione rispetto agli inibitori di prima generazione. Inoltre, il ruolo di alectinib si è recentemente esteso anche agli stadi precoci di malattia: nello studio ALINA il trattamento adiuvante ha determinato un significativo miglioramento della disease-free survival rispetto alla chemioterapia standard. Nel complesso, l’analisi finale dello studio ALEX consolida il ruolo degli ALK-inibitori di seconda generazione nel trattamento del NSCLC ALK-positivo e rappresenta un importante riferimento per comprendere l’evoluzione della strategia terapeutica in questa popolazione di pazienti, nella quale la disponibilità di terapie target sempre più efficaci sta progressivamente trasformando la storia naturale della malattia.
Cracks in the Estrogen Carcinogenesis of Breast Cancer It has long been thought that estrogen increases the risk of breast cancer.1,2 Emerging evidence indicates, however, that estrogen alone would not and may even protect women from breast cancer.3
A first link to the hormonal cause of breast cancer dates back to the late 19th century, before the discovery of hormones, when British surgeon George Beatson4 … (leggi tutto) In un recente commento pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, Kim e Munster hanno proposto una rilettura critica di uno dei paradigmi più radicati dell’oncologia mammaria, sul ruolo degli estrogeni nella carcinogenesi del carcinoma della mammella. Il lavoro, significativamente intitolato “Cracks in the Estrogen Carcinogenesis of Breast Cancer”, suggerisce che alcune delle evidenze tradizionalmente interpretate come prova del ruolo oncogenetico degli estrogeni possano in realtà riflettere un contributo più rilevante dei progestinici e del signaling progestinico. Storicamente, l’associazione tra ormoni ovarici e carcinoma mammario affonda le proprie radici alla fine del XIX secolo, quando George Beatson osservò regressioni tumorali in pazienti sottoposte a ovariectomia per carcinoma mammario metastatico. Da allora, l’identificazione degli estrogeni e la dimostrazione epidemiologica che livelli circolanti più elevati di estrogeni si associano a un aumento del rischio di carcinoma mammario hanno consolidato l’idea che gli estrogeni rappresentino il principale driver ormonale della malattia. Questo modello è stato ulteriormente rafforzato dall’efficacia clinica delle terapie endocrine anti-estrogeniche, come tamoxifene e inibitori dell’aromatasi, nella prevenzione e nel trattamento del carcinoma mammario ER-positivo. Il lavoro di Kim e Munster invita tuttavia a una lettura più sfumata di queste evidenze. Gli autori richiamano dati provenienti da studi epidemiologici e randomizzati che suggeriscono come l’esposizione a estrogeni da soli non sia necessariamente associata a un incremento del rischio di carcinoma mammario. In particolare, le analisi a lungo termine dei trial della Women’s Health Initiative hanno mostrato che la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni nelle donne isterectomizzate si associa a una riduzione dell’incidenza di carcinoma mammario del 22% e della mortalità del 40% dopo oltre vent’anni di follow-up.
Al contrario, l’aumento del rischio emerge in modo consistente quando gli estrogeni sono combinati con progestinici. Analogamente, diversi studi osservazionali e randomizzati citati dagli autori indicano che i regimi di terapia ormonale sostitutiva contenenti progestinici possono incrementare il rischio di carcinoma mammario fino al 70–100% nelle coorti osservazionali e fino al 140–250% in alcuni studi clinici. In parallelo, anche nell’ambito della contraccezione ormonale, preparazioni contenenti solo progestinici sembrano associarsi a un incremento del rischio di carcinoma mammario superiore rispetto ai contraccettivi combinati estrogeno-progestinico. Sulla base di queste osservazioni, gli autori propongono che il vero “culprit” endocrino nella carcinogenesi mammaria possa essere rappresentato dai progestinici e, più in generale, dal signaling mediato dal recettore del progesterone. Questa ipotesi trova un supporto biologico in modelli preclinici nei quali il progesterone stimola la proliferazione dell’epitelio mammario adulto, mentre l’estradiolo da solo non sembra indurre un aumento significativo della proliferazione cellulare. Inoltre, è noto che l’estradiolo induce l’espressione del recettore del progesterone, suggerendo che parte dell’effetto proliferativo attribuito agli estrogeni possa essere mediato indirettamente dall’attivazione della via progestinica. Il lavoro discute anche alcune osservazioni cliniche apparentemente paradossali che mettono in discussione il modello estrogeno-centrico. Ad esempio, livelli molto elevati di estrogeni endogeni, come quelli osservati durante la gravidanza o durante stimolazione ovarica in programmi di procreazione medicalmente assistita, non sembrano associarsi a un aumento del rischio di carcinoma mammario e, in alcune analisi, risultano correlati a una riduzione del rischio di recidiva o mortalità. Un possibile meccanismo biologico proposto è l’induzione di apoptosi nelle cellule tumorali esposte a livelli elevati di estrogeni dopo una prolungata deprivazione estrogenica. D’altra parte l’uso degli estrogeni ad alto dosaggio (sia estradiolo sia dietil-stilbestrolo) è stato in passato implementato proprio per il trattamento del cancro mammario metastatico! L’ipotesi progestinica mette in discussione l’uso dei progestinici, per cui esistono dati di efficacia altrettanto nel tumore mammario, per esempio con il megesterolo – rendendo la discussione ancora più articolata. Speculativamente, il megestrolo non smentisce la centralità dell’asse estrogenico; semmai la complica. Nel carcinoma mammario metastatico, la sua efficacia clinica è perfettamente compatibile con un effetto anti-estrogenico sistemico documentato, pur essendo il farmaco un progestinico agonista. In altre parole: non è una prova contro la letteratura estrogenica; è un esempio di come un progestinico farmacologico possa agire, in quel setting, come endocrinoterapia indirettamente anti-estrogenica, dunque antitumorale. Non ci informa però sull’effetto che ha sulla carcinogenesi mammaria. Se questi elementi contribuiscono a incrinare alcune certezze consolidate, è tuttavia necessario interpretare queste osservazioni con prudenza. Il paradigma secondo cui l’esposizione cumulativa agli estrogeni rappresenta un determinante del rischio di carcinoma mammario rimane supportato da una vasta letteratura epidemiologica e biologica. Inoltre, i benefici delle terapie endocrine che riducono la segnalazione estrogenica costituiscono una delle prove cliniche più robuste del ruolo centrale dell’asse estrogenico nella malattia ER-positiva. Più che una confutazione del ruolo dell’estrogeno, il contributo di Kim e Munster può essere interpretato come un invito a considerare la carcinogenesi mammaria come il risultato di un’interazione complessa tra estrogeni, progesterone e i rispettivi recettori. In questo contesto, il progesterone e i progestinici potrebbero svolgere un ruolo biologico più rilevante di quanto tradizionalmente riconosciuto, soprattutto nella modulazione della proliferazione epiteliale mammaria, dunque la definizione del rischio oncogenetico. Dal punto di vista clinico, queste considerazioni hanno implicazioni rilevanti soprattutto nella gestione della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in menopausa e nelle donne con precedente diagnosi di carcinoma mammario. Ad esempio, nelle donne con pregressa diagnosi di carcinoma mammario, in particolare se ormone-recettore positivo o in presenza di malattia attiva, l’impiego di contraccettivi progestinici è generalmente controindicato o comunque fortemente sconsigliato, inclusi i dispositivi intrauterini medicati al levonorgestrel, nonostante la loro prevalente azione locale, per il timore di un potenziale effetto sulla recidiva o su un nuovo evento mammario. La distinzione tra estrogeni, progesterone naturale e progestinici sintetici potrebbe diventare sempre più importante nella valutazione del rischio individuale. In definitiva, il lavoro pubblicato su JCO non propone tanto un rovesciamento del paradigma endocrino del carcinoma mammario, quanto una riflessione critica su alcune sue semplificazioni storiche. Per l’oncologo clinico, il messaggio principale è che la biologia ormonale del carcinoma mammario rimane più complessa di quanto spesso rappresentato nei modelli didattici, e che la comprensione del ruolo relativo di estrogeni e progesterone nella carcinogenesi mammaria merita ulteriori studi integrativi tra epidemiologia, biologia molecolare e ricerca clinica.
Diagnostic yield of surveillance mammography among older women Mammographic surveillance is common among older women with a history of breast cancer, but little is known about imaging outcomes in this population. The goal of this study was to describe short-term outcomes after surveillance mammography among older women, including use of subsequent imaging, cancer diagnosis, and positive predictive value … (leggi tutto) L’invecchiamento della popolazione generale sta ridefinendo alcune delle pratiche consolidate della prevenzione e della sorveglianza oncologica. Nel carcinoma mammario, la questione dello screening e della sorveglianza mammografica nelle donne anziane rappresenta oggi uno dei nodi più rilevanti della medicina oncologica contemporanea, non tanto per la disponibilità di strumenti diagnostici, quanto per l’incertezza sul reale bilancio tra beneficio e rischio. Un recente studio pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute ha contribuito a chiarire alcuni aspetti di questo problema analizzando la resa diagnostica della mammografia di sorveglianza nelle donne anziane con precedente carcinoma mammario. Lo studio ha utilizzato i dati SEER-Medicare e ha incluso 33 607 donne diagnosticate con carcinoma mammario tra i 67 e i 100 anni, seguite per un follow-up mediano di 12,1 anni. Complessivamente sono state analizzate 160 637 mammografie di sorveglianza, con una media di 4,8 esami per paziente nel corso del follow-up. I risultati mostrano un quadro articolato. Da un lato, la mammografia di sorveglianza mantiene una capacità diagnostica anche nelle età più avanzate. Un secondo tumore mammario primario è stato diagnosticato dopo 7,1 mammografie ogni 1000 esami (IC 95% 6,7–7,5). Inoltre, la maggior parte delle neoplasie identificate era a stadio iniziale: 23,3% in situ e 57% stadio I, suggerendo che la sorveglianza consente effettivamente una diagnosi precoce. Tuttavia, questi benefici devono essere interpretati nel contesto dei costi diagnostici e dei potenziali effetti indesiderati della sorveglianza. Nel lavoro, 115 mammografie ogni 1000 esami generavano imaging diagnostico aggiuntivo, generalmente ecografia o mammografia diagnostica. In altre parole, circa una donna su nove veniva richiamata per ulteriori accertamenti. Nonostante ciò, il valore predittivo positivo degli esami successivi era solo del 6%, indicando che la grande maggioranza dei richiami non si traduceva in una diagnosi oncologica. Un ulteriore elemento interessante è che la resa diagnostica non diminuiva con l’età, mentre il rischio di recidiva tendeva a ridursi nel tempo dalla diagnosi iniziale. Questo dato suggerisce che la probabilità di un secondo tumore mammario rimane relativamente stabile anche nelle età avanzate, mentre i benefici clinici della diagnosi precoce potrebbero essere limitati dalla competizione con altre cause di mortalità. Proprio questo aspetto rappresenta il nodo centrale del dibattito attuale. Gran parte delle evidenze che supportano lo screening mammografico deriva da trial randomizzati che non includevano donne oltre i 74 anni, lasciando un’area di significativa incertezza clinica. Studi osservazionali e modelli epidemiologici suggeriscono che il beneficio in termini di mortalità richiede generalmente un’aspettativa di vita di almeno 10 anni, rendendo improbabile un beneficio significativo nelle pazienti con fragilità avanzata o comorbidità rilevanti. In questo contesto, l’approccio più razionale non può più essere puramente basato sull’età cronologica. Piuttosto, la sorveglianza mammografica nelle donne anziane dovrebbe evolvere verso un modello risk-based, frailty-informed e patient-centered. Ciò implica integrare almeno tre dimensioni nella decisione clinica: il rischio oncologico individuale (biologia del tumore iniziale), lo stato di salute globale e la fragilità geriatrica, e infine le preferenze e priorità della paziente. Per alcune donne anziane in buone condizioni generali e con aspettativa di vita significativa, la continuazione della sorveglianza può essere ragionevole. Per altre, soprattutto in presenza di fragilità o multimorbidità, la prosecuzione routinaria della mammografia rischia di produrre più interventi diagnostici che benefici clinici. In definitiva, il lavoro pubblicato su JNCI non mette in discussione la capacità diagnostica della mammografia nelle età avanzate, ma invita a ridefinirne il significato clinico. Nell’era della medicina di precisione, anche lo screening e la sorveglianza oncologica devono evolvere da strategie uniformi a decisioni realmente personalizzate, in cui il valore di un esame non sia definito solo dalla sua capacità di trovare un tumore, ma dal suo impatto complessivo sulla vita della persona che lo riceve.
In Europe FX-909 Demonstrates Acceptable Safety and Preliminary Antitumour Activity, Establishing a Proof of Concept for PPARγ Inverse Agonism in Advanced Urothelial Cancer Mar 23, 2026 – The FX-909-CLINPRO-1 phase I part A study established a proof of concept for pharmacological peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) inhibition through inverse agonism as a viable therapeutic strategy in patients with advanced urothelial cancer. The study met its primary endpoint demonstrating that FX-909 was safe and tolerable, particularly at 30 mg and 50 mg daily ... (leggi tutto)
EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Pembrolizumab Mar 20, 2026 – On 26 February 2026, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product pembrolizumab (Keytruda).
The marketing authorisation holder for this medicinal product is ... (leggi tutto)
FDA Grants Accelerated Approval to Zongertinib for Unresectable or Metastatic Non-Squamous NSCLC Mar 18, 2026 – On 26 February 2026, the US Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to zongertinib (Hernexeos, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), a kinase inhibitor, for an expanded indication for adult patients with unresectable or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumours have HER2 (ERBB2) tyrosine kinase domain (TKD) activating mutations, as detected by ... (leggi tutto)
Pimicotinib Shows Robust Antitumour Activity and Clinically Meaningful Improvements in Patients with Tenosynovial Giant Cell Tumour Mar 18, 2026 – In a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase III MANEUVER study, pimicotinib, an oral, once-daily, highly selective, potent, colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) tyrosine kinase inhibitor (TKI), showed early, robust, statistically significant, and clinically meaningful antitumour activity in more than half of treated patients with tenosynovial giant cell tumour. Pimicotinib antitumour activity was consistent across prespecified subgroups ... (leggi tutto)
New PRIME tools to accelerate development of medicines in the EU Mar 18, 2026 – MA launched three major new features of PRIME, the Agency’s scheme to enhance support for the development of medicines targeting an unmet medical need. After the completion of a two-year pilot, the Agency has integrated these additional tools to support continued scientific dialogue, giving developers faster answers and better supporting preparation for the submission of a marketing authorisation application ... (leggi tutto)
Dall’FDA Five Under 5: Top Oncology Videos for the Week of 3/15 Mar 22, 2026 – First-line acalabrutinib plus venetoclax for CLL delivered superior PFS and higher uMRD rates versus chemoimmunotherapy, reinforcing fixed-duration, all-oral targeted strategies.
Risk heterogeneity may necessitate regimen tailoring in CLL, with higher-risk subsets potentially deriving incremental benefit from adding obinutuzumab to acalabrutinib/venetoclax ... (leggi tutto)
The OncFive: Top Oncology Articles for the Week of 3/15 Mar 21, 2026 – Nivolumab plus AVD gained approval for untreated stage III/IV classical Hodgkin lymphoma (≥12 years), delivering superior PFS vs BV/AVD (HR, 0.42) with OS immature.
Companion diagnostic clearance positioned MyChoice CDx to select HRD-positive advanced ovarian cancer for niraparib, where PRIMA demonstrated median PFS 21.9 vs 10.4 months and limited OS impact ... (leggi tutto)
FDA Approves MyChoice CDx Companion Diagnostic for Niraparib in Ovarian Cancer
Mar 18, 2026 – MyChoice CDx Test enables niraparib selection by defining HRD positivity via BRCA1/2 mutation status and/or genomic instability, addressing the approximately 50% prevalence of HRD-positive advanced ovarian tumors.
The assay’s genomic instability score integrates loss of heterozygosity, telomeric allelic imbalance, and large-scale state transitions, alongside BRCA1/2 sequencing that includes large rearrangements ... (leggi tutto)
Dall’ASCO Radioresistance in Localized Prostate Cancer: Biologic Insights, Clinical Consequences, and Future Directions Mar 19, 2026 – Radiotherapy failure in localized prostate cancer is driven primarily by biologic resistance rather than physical limitations in dose delivery.
Radioresistance arises from multiple intrinsic and acquired processes that interact across tumor and microenvironmental pathways.
Predictive radiosensitivity biomarkers are required to personalize radiotherapy selection and intensity.
Prostate cancer is the most commonly diagnosed malignancy in men worldwide and is the leading cause of cancer death in 48 countries … (leggi tutto)
Survivorship Stress: A Condition We Can Treat Mar 19, 2026 – TStress is inconsistently evaluated and treated in survivorship care but can have consequences on key health behaviors and is associated with worse outcomes in breast cancer and broader cancer populations.
Evidence-based interventions (eg, cognitive behavioral stress management [CBSM]/ cognitive behavioral therapy and mindfulness-based programs) can meaningfully reduce stress and may influence long-term outcomes … (leggi tutto)
Predicting Benefit From TIL Therapy After Progression: Clinical, Tumor, and TIL Characteristics May Hold Clues
Mar 18, 2026 – In patients experiencing primary progression of melanoma during anti–PD-1–based therapy, lower tumor burden, normal LDH, and absence of central nervous system (CNS) involvement are associated with better outcomes after tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy.
Product-level features of TILs, including higher CD8+ content, stem cell–like memory CD8+ T-cell (TSCM) enrichment, and evidence of postinfusion T-cell receptor persistence, are among the strongest immunologic predictors of TIL efficacy … (leggi tutto)
Feasibility of a Chemotherapy-Free Approach for Localized MSI-H Gastroesophageal Adenocarcinoma: Current Research, Future Considerations Mar 18, 2026 – Microsatellite instability–high (MSI-H) is a distinct immunogenic subtype in gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) and other solid tumors. Chemotherapy plus immune checkpoint inhibitors (ICIs) is the standard of care for both resectable and metastatic GEA.
Combination therapy with chemotherapy and ICIs remains a valid treatment option for patients with deficient DNA mismatch repair/MSI-H GEA. … (leggi tutto)
Update to Patient–Clinician Communication Guideline Provides Recommendations on Telehealth, Boundary-Setting Mar 18, 2026 -An update to an ASCO guideline on patient–clinician communication includes new recommendations on telehealth best practices, interprofessional communication, and boundary setting.
The guideline also addresses core communication skills, goals-of-care conversations, treatment discussions, end-of-life communication, and the importance of communication skills training … (leggi tutto)
Novità da AIFA – Farmaci a uso compassionevole
In questa sezione puoi trovare la lista dei farmaci a uso compassionevole
Elenco dei programmi attivati il 17 febbraio 2026:
Neladalkib – Nuvalent Inc. Trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico ALK-positivo, che hanno precedentemente ricevuto almeno un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell’ALK e per i quali non siano disponibili alternative terapeutiche autorizzate
Clicca qui per la lista programmi per uso compassionevole aggiornata al 17 febbraio 2026
Clicca qui per maggiori informazioni
Pillole dall’AIFA
20 marzo 2026 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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18 marzo 2026 – Notifica dei provvedimenti – Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Medicinali
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17 marzo 2026 – Aggiornamento Registro LIBTAYO Carcinoma della cervice
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17 marzo 2026 – Aggiornamento Registro KEYTRUDA Carcinoma della cervice
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Dedicato ai Soci
Bando di Concorso
La Fondazione Maria Gabriella De Matteis ETS indice un Bando di concorso di 40.000,00€ per il miglior progetto sul tema: “OTTIMIZZARE LA QUALITÀ DI VITA E MODULARE I TRATTAMENTI ANTITUMORALI: IDENTIFICAZIONE DI STILI DI VITA (INCLUSI DIETA ED ATTIVITÀ FISICA) E BIOMARCATORI PREDITTIVI DI TOSSICITÀ”. Si dovranno inviare le candidature entro le ore 24.00 del 6 maggio 2026, scarica il bando completo per tutte le informazioni utili a partecipare.
Opportunità di lavoro in Oncologia
Consulta le posizioni disponibili nella vetrina riservata ai Soci AIOM o scarica il modulo per richiedere la pubblicazione di annunci
Appuntamenti
NELL’AGENDA DISPONIBILE SUL SITO DELL’ASSOCIAZIONE TUTTE LE INFORMAZIONI SUGLI EVENTI AIOM NAZIONALI, REGIONALI e ALTRI APPUNTAMENTI PATROCINATI DA AIOM
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