AiomNews N. 1038, 24 Febbraio 2026

Oggi in Oncologia

¹⁷⁷Lu-Prostate-Specific Membrane Antigen Neoadjuvant to Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligorecurrent Prostate Cancer (LUNAR): An Open-Label, Randomized, Controlled, Phase II Study

Purpose: Progression after metastasis-directed therapy via stereotactic body radiotherapy (SBRT) for oligorecurrent hormone-sensitive prostate cancer (orHSPC) is common. We aimed to assess whether the addition of neoadjuvant prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting radioligand therapy to SBRT would improve outcomes.
Methods: The LUNAR trial was a single-center, randomized, open-label, controlled phase II trial conducted at the University of California, Los Angeles. Eligible participants had orHSPC as determined by the presence of one to five lesions identified on PSMA positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) … (leggi tutto)

Grazie ai progressi terapeutici degli ultimi anni e al conseguente allungamento dei tempi di sopravvivenza, la qualità di vita del paziente affetto da carcinoma prostatico ha assunto un ruolo sempre più centrale anche nel setting avanzato. L’androgen deprivation therapy (ADT) rappresenta ancora oggi il cardine del trattamento sistemico, ma è ben noto come la deprivazione androgenica si associ a un impatto significativo sul profilo metabolico e cardiovascolare, sulla densità ossea, sulla funzione sessuale e, più in generale, sulla percezione globale di benessere; si tratta di tossicità cumulative e talvolta anche irreversibili, che diventano particolarmente rilevanti in pazienti con malattia a basso volume e prognosi relativamente favorevole. In questo contesto si colloca il crescente interesse verso strategie di de-escalation – non intese come semplice omissione del trattamento sistemico, ma come modulazione razionale dell’esposizione all’ADT.
Nel setting oligorecidivante ormonosensibile (orHSPC), la metastasis-directed therapy (MDT), prevalentemente mediante stereotactic body radiotherapy (SBRT), ha dimostrato di prolungare la progression-free survival rispetto all’osservazione o alla terapia intermittente. Tuttavia, la progressione extra-campo rimane frequente, suggerendo la presenza di malattia microscopica non identificabile anche con imaging PSMA-PET. È proprio su questo razionale biologico che si fonda il trial LUNAR, primo studio randomizzato a valutare l’aggiunta di una radioligand therapy PSMA-diretta in fase neoadiuvante alla SBRT in pazienti con carcinoma prostatico oligorecidivante
LUNAR è uno studio di fase II, randomizzato, open-label, monocentrico (University of California, Los Angeles), che ha arruolato pazienti con malattia ormonosensibile definita dalla presenza di 1-5 lesioni alla PSMA PET/CT, tutte suscettibili di trattamento ablativo; sono stati esclusi pazienti con malattia castration-resistant, ADT nei sei mesi precedenti o malattia metastatica de novo. Tra settembre 2022 e novembre 2023 sono stati randomizzati 92 pazienti, di cui 87 valutabili (42 nel braccio SBRT-only e 45 nel braccio sperimentale). L’età mediana era 70 anni e il PSA mediano al momento della randomizzazione 1.1 ng/mL; il 62% presentava malattia N1/M1a e il 38% M1b alla PSMA PET, con un numero mediano di lesioni pari a due.
Il braccio sperimentale prevedeva due cicli di ^¹⁷⁷Lu-PNT2002 (6.8 GBq per ciclo, a distanza di circa otto settimane) seguiti da SBRT su tutte le sedi di malattia. L’endpoint primario era la progression-free survival, definita come comparsa di nuove lesioni alla PSMA PET/CT, progressione locale, inizio di terapia ormonale di salvataggio o morte.
Con un follow-up mediano di 22 mesi, si sono verificati eventi di progressione nel 75% della popolazione complessiva: l’86% nel braccio SBRT-only e il 64% nel braccio combinato. La mediana di PFS è risultata di 7.4 mesi con la sola SBRT e di 17.6 mesi con l’aggiunta della radioligand therapy, con una riduzione del rischio di progressione del 63% (HR 0.37; IC95% 0.22-0.61; p<0.0001). Il beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati per stadio (N1/M1a vs M1b) e numero di lesioni (1 vs 2–3 vs 4–5), senza interazioni significative. All’analisi multivariata, l’assegnazione al braccio ^{^177}Lu+SBRT e la presenza di una singola metastasi si associavano in modo indipendente a una migliore PFS.
Un elemento particolarmente interessante riguarda il pattern di progressione: il 98% degli eventi era determinato dalla comparsa di nuove lesioni, mentre la progressione in-field era estremamente rara (2% nel braccio SBRT e assente nel braccio combinato). Questo dato rafforza l’ipotesi che il beneficio osservato derivi da un effetto sistemico della radioligand therapy sulla malattia microscopica non rilevabile all’imaging basale. Coerentemente con il razionale di de-escalation, un endpoint clinicamente rilevante è stato il tempo all’inizio della terapia ormonale di salvataggio. La mediana di hormonal therapy-free survival è stata di 14.1 mesi nel braccio SBRT e di 24.3 mesi nel braccio combinato (HR 0.40; IC95% 0.22-0.71; p<0.0001), traducendosi in un prolungamento di circa dieci mesi liberi da ADT, senza esposizione alla castrazione farmaco-indotta.
Dal punto di vista della sicurezza, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti tra i due bracci. Gli unici eventi avversi di grado 3 sono stati episodi di linfopenia (4.8% nel braccio SBRT vs 6.7% nel braccio combinato), mentre le tossicità non ematologiche sono state prevalentemente di grado 1-2; nel follow-up disponibile non sono stati osservati segnali di tossicità tardiva significativa, confermando la competitività della RLT vs ADT.
Lo studio ha inoltre integrato analisi traslazionali che aggiungono un ulteriore livello di interesse; nello specifico, un’elevata abbondanza di productive T-cell receptor rearrangements a 90 giorni si associava a un minor rischio di progressione, e un pannello di varianti germline coinvolte in pathway immunitari e di riparo del DNA si è dimostrato prognostico per PFS, in particolare nel braccio sperimentale. Tali dati vanno ad aggiungersi a precedenti evidenze di fattori immunogenetici intrinseci che possano modulare la risposta alla combinazione radioligand + SBRT.
Permangono tuttavia alcune criticità:
– l’endpoint primario è basato su PFS definita con PSMA PET, che non rappresenta ancora un surrogato validato di overall survival;
– il disegno è monocentrico e di fase II, e manca una central review in cieco;
– il confronto non include direttamente le strategie sistemiche attualmente impiegate o in sperimentazione avanzata nel setting oligorecidivante ad alto rischio, come ARPI intermittenti o combinazioni precoci. Inoltre, nonostante il beneficio osservato, il 64% dei pazienti nel braccio combinato è comunque andato incontro a progressione, sottolineando la persistenza del problema della malattia microscopica diffusa.
Nel complesso, LUNAR fornisce la prima dimostrazione randomizzata che l’intensificazione biologicamente guidata della MDT con radioligand PSMA-directed therapy possa prolungare significativamente la PFS e ritardare l’inizio dell’ADT nei pazienti con carcinoma prostatico oligorecidivante ormonosensibile, senza incremento sostanziale di tossicità. La conferma in uno studio di fase III multicentrico sarà essenziale per definirne la reale collocazione nell’algoritmo terapeutico contemporaneo di quest’approccio basato sull’integrazione tra imaging molecolare e targeting della malattia subclinica.

Metastasis-directed therapy and standard of care versus standard of care for oligometastatic prostate cancer (WOLVERINE): a systematic review and individual patient data meta-analysis from the X-MET collaboration

Background: Oligometastatic disease represents the proximal end of a metastatic spectrum. Metastasis-directed therapy (MDT) is increasingly used to treat oligometastatic disease despite the absence of level 1 evidence. We amalgamated individual patient data across trials to evaluate the effectiveness of MDT for oligometastatic prostate cancer … (leggi tutto)

Un ulteriore rafforzamento del razionale biologico e clinico della metastasis-directed therapy nel carcinoma prostatico oligometastatico deriva dalla recente meta-analisi con individual patient data (IPD) WOLVERINE, condotta nell’ambito della collaborazione internazionale X-MET e pubblicata su The Lancet Oncology [6]. A differenza dei singoli studi di fase II precedentemente disponibili, WOLVERINE ha aggregato dati a livello individuale provenienti da sette trial randomizzati, sei dei quali confrontavano MDT + standard of care (SOC) versus SOC da solo, per un totale di 472 pazienti valutabili, con un follow-up mediano di 40,7 mesi.
All’analisi a livello di studio, l’aggiunta della MDT si è associata a un miglioramento significativo della progression-free survival (HR 0,44; IC95% 0,35-0,56; p<0,0001), della radiographic progression-free survival (HR 0,60; IC95% 0,42-0,85; p=0,0039) e della castration resistance-free survival (HR 0,58; IC95% 0,37-0,92; p=0,019) [6]. L’analisi per overall survival ha mostrato una tendenza favorevole (HR 0,63; IC95% 0,39-1,00; p=0,051), senza tuttavia raggiungere la significatività statistica, probabilmente in relazione al numero limitato di eventi e alla possibilità, per alcuni studi, di crossover. I risultati sono stati confermati anche nelle analisi a livello individuale (PFS HR 0,45; OS HR 0,64), con beneficio consistente nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati.
Dal punto di vista clinico, WOLVERINE rappresenta la sintesi più robusta finora disponibile sull’impatto della MDT nell’oligometastatico, consolidando i segnali osservati nei singoli trial di fase II quali STOMP, ORIOLE ed EXTEND [2,3,5]. Pur non trattandosi di uno studio di fase III, l’adozione degli IPD conferisce maggiore solidità metodologica rispetto alle analisi aggregate tradizionali, riducendo l’eterogeneità e consentendo valutazioni più affidabili degli endpoint temporali; e nel contesto della de-escalation terapeutica, il miglioramento significativo di PFS e di castration resistance-free survival suggerisce che l’intensificazione locale possa ritardare la progressione sistemica e la necessità di una soppressione androgenica prolungata.
Resta tuttavia aperta la questione dell’impatto definitivo sulla sopravvivenza globale e della corretta integrazione della MDT con le moderne terapie sistemiche, inclusi ARPI e combinazioni precoci – aspetti che richiederanno ulteriori studi prospettici di fase III.

References
1. Nguyen PL, Alibhai SMH, Basaria S, D’Amico AV, Kantoff PW, Keating NL, et al. Adverse effects of androgen deprivation therapy and strategies to mitigate them. Eur Urol. 2015;67(5):825–836.
2. Ost P, Reynders D, Decaestecker K, Fonteyne V, Lumen N, De Bruycker A, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2018;36(5):446–453.
3. Phillips R, Shi WY, Deek M, Radwan N, Lim SJ, Antonarakis ES, et al. Outcomes of observation vs stereotactic ablative radiation for oligometastatic prostate cancer: the ORIOLE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):650–659.
4. X-MET Collaboration. Metastasis-directed therapy plus standard of care versus standard of care alone for oligometastatic prostate cancer: WOLVERINE individual patient data meta-analysis. Lancet Oncol. 2026;27: 27(2):181–190 e il DOI 10.1016/S1470-2045(25)00658-8
5. Tang C, Sherry AD, Haymaker C, Bathala T, Liu S, Fellman B, et al. Addition of metastasis-directed therapy to intermittent hormone therapy for oligometastatic prostate cancer: the EXTEND phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2023;9(6):825–834.

Commento a cura di Ugo De Giorgi
Impact of Circulating Tumor DNA and Copy-Number Alterations on Clinical Outcome in Relapsed/Refractory Germ Cell Tumors Treated With Salvage High-Dose Chemotherapy

Purpose: High-dose chemotherapy (HDCT) is one of the salvage therapy options for patients with relapsed/refractory germ cell tumors (rGCT) after failure of first-line chemotherapy. We aimed to identify circulating biomarkers predicting clinical response and outcome of HDCT.
Methods: Baseline and on-treatment plasma samples from 69 HDCT-treated and 26 conventional-dose chemotherapy (CDCT)-treated GCT patients were analyzed by shallow whole-genome sequencing … (leggi tutto)

Il tumore del testicolo a cellule germinali (GCT) rimane il tumore solido con i più alti indici di guarigione, con circa il 70% dei casi guariti dopo chemioterapia di prima linea nelle forme avanzate. Il restante 30% circa, viene trattato con terapia di salvataggio con indici di cura complessivi vicini al 50%, ma con forti differenze in base al gruppo prognostico e all’eventuale utilizzo di chemioterapia ad alte dosi (HDCT).
In questo studio prospettico, gli autori hanno sottoposto GCT pazienti trattati con HDCT con trapianto di cellule staminali del sangue periferico a una valutazione prospettica di prelievo ematico per biopsia liquida allo scopo di valutare se la frazione tumorale circolante (TF) e le alterazioni del numero di copie (CNA) determinate da biopsie liquide predicono gli esiti della HDCT nei pazienti con tumori testicolari a cellule germinali recidivati/refrattari.
Un elevato TF plasmatico è stato fortemente associato a una sopravvivenza globale inferiore nei pazienti HDCT non seminomatosi e ciò è stato confermato in una coorte trattata con chemioterapia a dose convenzionale in parte completata con casistica esterna del National Cancer Institute di Bratislava, Slovacchia. In Olanda, sono stati invece analizzati i livelli di miR-371a-3p che hanno mostrato una maggiore sensibilità, ma non sono stati di valore prognostico. Il profilo CNA ha rivelato guadagni ricorrenti di 3p, 9q e 11q e perdita di 6q, correlati all’istologia extraembrionale e agli esiti avversi.
Come è stato osservato in altri scenari clinici, anche nei GCT un elevato TF del DNA libero circolante rappresenta un fattore prognostico sfavorevole con una parte dei pazienti con GCT sottoposti a HDCT che rimane comunque responsiva con outcome a lungo-termine. Sebbene ancora in fase esplorativa, questo lavoro fornisce uno strumento attraverso il quale la terapia potrebbe essere stratificata per futuri studi clinici su pazienti con GCT sia a rischio standard che ad alto rischio.

In Europe

Perioperative Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab Improves EFS, OS and pCR in Patients with MIBC Who Are Ineligible for Cisplatin

Feb 23, 2026 – An open-label, multicentre, randomised phase III KEYNOTE-905/EV-303 study showed that treatment with enfortumab vedotin plus pembrolizumab before and after surgery led to significantly longer event-free survival (EFS), overall survival (OS) and a significantly higher percentage of a pathological complete response (pCR) than surgery alone among patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who were ineligible for or declined treatment with cisplatin ... (leggi tutto)

EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Niraparib / Abiraterone Acetate

Feb 20, 2026 – On 29 January 2026, the European Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending a change to the terms of the marketing authorisation for the medicinal product niraparib / abiraterone acetate (Akeega).
The marketing authorisation holder for this medicinal product is Janssen-Cilag International NV.
The CHMP adopted a new indication as follows (new indication in bold) ... (leggi tutto)

Lisocabtagene Maraleucel Shows Deep, Durable Responses in Patients with Relapsed or Refractory MZL After at Least Two Previous Lines of Systemic Therapy

Feb 19, 2026 – A phase II, single-arm, multicohort, pivotal TRANSCEND FL study was conducted at 30 sites in the US, Canada, Europe, and Japan to explore the efficacy and safety of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (FL) or marginal zone lymphoma (MZL) ... (leggi tutto)

FDA Updates Safety Labelling for Capecitabine and 5-FU on Risks Associated with DPD Deficiency

Feb 18, 2026 – On 5 February 2026, the US Food and Drug Administration (FDA) provided communication to increase awareness of recent updates to the product labelling of capecitabine (Xeloda) and 5-fluorouracil (5-FU) related to risks associated with dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency. All healthcare providers should be aware of the risks of DPD deficiency, inform patients prior to treatment about the potential for serious and life-threatening toxicities ... (leggi tutto)

Feb 22, 2026 – Multiple 2026 GU studies probe earlier prostate intensification and novel combinations, including Lu-177 vipivotide tetraxetan strategies, AKT inhibition with abiraterone, and enzalutamide with or without radium-223.
Belzutifan combinations in RCC, including regimens with pembrolizumab and lenvatinib comparisons versus cabozantinib, reportedly achieved primary end points, positioning HIF-2α inhibition for broader frontline integration ... (leggi tutto)

Feb 21, 2026 – FDA approved acalabrutinib plus venetoclax for first-line CLL/SLL, improving 3-year PFS vs chemoimmunotherapy (76.5% vs 66.5%) with no new safety signals reported.
A simplified monthly dosing schedule for amivantamab/hyaluronidase in EGFR-mutated advanced NSCLC showed pharmacokinetic equivalence and maintained high activity with lazertinib, reducing administration-related reactions ... (leggi tutto)

Giredestrant Plus Everolimus NDA Is Under FDA Review for ESR1-Mutated, ER+ Advanced Breast Cancer

Feb 20, 2026 – In ESR1-mutated tumors, giredestrant/everolimus cut progression or death risk 62% (HR 0.38) and achieved median PFS 9.99 months versus 5.45 months.
Across the ITT population, PFS improved with giredestrant/everolimus (HR 0.56), extending median PFS to 8.77 months and raising 12‑month PFS to 34.1%.
Objective responses were more frequent and durable, with ORR 26.6% and median DOR 14.88 months in ESR1‑mutated disease compared with 13.8% and 7.33 months. ... (leggi tutto)

FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Subcutaneous Amivantamab for Advanced HNSCC

Feb 20, 2026 – FDA breakthrough therapy designation was supported by OrigAMI-4 cohort 1 efficacy in post-platinum, post–checkpoint inhibitor HPV-unrelated R/M HNSCC, an area with limited standard options.
Subcutaneous amivantamab monotherapy achieved 45% ORR, 76% clinical benefit rate, 6.4-week median time to response, and 82% target lesion shrinkage at 8.3 months median follow-up ... (leggi tutto)

Feb 20, 2026 – Regulatory clearance covers adult CLL and SLL, establishing a first-line, all-oral, time-limited combination approach.
AMPLIFY demonstrated superior PFS versus FCR/BR, with a 10% absolute gain in 3-year PFS and statistically significant risk reduction.
Median PFS remained unreached with acalabrutinib/venetoclax, contrasting with 47.6 months on standard chemoimmunotherapy ... (leggi tutto)

FDA Approves Monthly First-Line Amivantamab and Hyaluronidase Dosing for EGFR-Mutated, Advanced NSCLC

Feb 17, 2026 – The FDA has approved a simplified monthly dosing schedule of amivantamab and hyaluronidase-lpuj (Rybrevant Faspro) for the first-line treatment of patients with EGFR-mutated, advanced non–small cell lung cancer (NSCLC).¹
This regulatory decision builds on the December 2025 FDA approval of subcutaneous first-line amivantamab and hyaluronidase, which was approved across all current indications for amivantamab-vmjw (Rybrevant), based on findings from the phase 3 PALOMA-3 trial (NCT05388669) ... (leggi tutto)

Lung Cancer in Never-Smokers: Etiology, Molecular Subtypes, and Emerging Risk Factors

Feb 19, 2026 – Lung cancer in never-smokers (LCINS) is epidemiologically, biologically, and clinically different from smoking-related lung cancer; the risk factors for LCINS are largely unknown, but genetic and environmental factors seem to play a major role.
Existing screening guidelines are centered around tobacco use and older age, leaving most LCINS cases undetected until advanced stages.
High prevalence of actionable mutations in the LCINS cohort highlights the importance of early integration of molecular testing in the diagnostic process…. (leggi tutto)

Rethinking Dose and Schedule in Targeted Cancer Therapy: Lessons from Androgen Receptor Pathway Inhibitors in Metastatic Prostate Cancer

Feb 19, 2026 – Conventional paradigms for determining effective treatment regimens are less suited to modern therapies that target specific proteins or genetic mutations, including androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs) in metastatic prostate cancer; the appropriate dose and schedule are that which maximally inhibit a drug’s target, not the highest dose tolerated … (leggi tutto)

Evolving Sequencing Strategies for PARP Inhibitors in BRCA-Mutated Metastatic Prostate Cancer

Feb 18, 2026 – Approximately 7% to 10% of patients with metastatic prostate cancer harbor a BRCA1 or BRCA2 mutation, which confers adverse prognostic implications and predicts sensitivity to PARP inhibitor (PARPi) treatment.
Landmark trials have evaluated PARPis combined with androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs) as first-line mCRPC treatment, demonstrating improved survival outcomes compared with ARPI monotherapy. Concurrently … (leggi tutto)

Feb 18, 2026 – Certain cancer types release little ctDNA, even in metastatic or advanced stages.
ctDNA shedding is influenced by tumor biology, tumor microenvironment, and anatomic barriers.
Ultrasensitive liquid biopsy strategies may improve ctDNA detection in these tumor types.
Question: Why is ctDNA detection difficult in some cancers or pathologic types, even in advanced cases? … (leggi tutto)

Innovative HIF-2α Inhibitor Combination Strategies in Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Feb 18, 2026 – Most sporadic metastatic clear cell renal cell carcinomas (mccRCCs) will have VHL inactivation, leading to aberrant HIF-2α signaling, and HIF-2α inhibitors such as belzutifan have demonstrated efficacy.
Notably, HIF-2α plays critical roles in angiogenesis pathways, which provides the basis for combining HIF-2α inhibitors with VEGF-targeted tyrosine kinase inhibitors (TKIs) … (leggi tutto)

Clinical Decision-Making in Multiple Myeloma: Is There a Clear Path for Sequencing Bispecifics and CAR T-Cell Therapy?

Feb 17, 2026 – T-cell redirection therapies, including CAR T-cell therapy and bispecific antibodies (BsAbs), are highly effective in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) and are being evaluated in the frontline setting.
Alternating target antigen and therapeutic modalities should guide next-line therapy following relapse after initial T-cell redirection therapy.
Conventional myeloma therapies may maintain activity after progression on multiple T-cell redirection therapies … (leggi tutto)

Pillole dall’AIFA
23 febbraio 2026 – Dalla medicina “taglia unica” alle cure su misura
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23 febbraio 2026 – Nuove Linee guida sulla definizione e classificazione dei medicinali OTC e SOP
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20 febbraio 2026 – Esiti runione Commissione Scientifica e Economica del Farmaco (CSE)
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20 febbraio 2026 – Aggiornamento “Diario di bordo sulla Trasparenza”
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18 febbraio 2026 -Farmaci biosimilari in Italia: report AIFA aggiornati a settembre 2025
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18 febbraio 2026 – Notifica dei provvedimenti – Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Medicinali
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17 febbraio 2026 – Chiusura Registro di monitoraggio IMNOVID (pomalidomide) e inserimento nel Registro PPP
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